W 2010 roku został wybrany w stanie Kansas do Izby Reprezentantów z ultrakonserwatywnej Tea Party[2][3][5]. Był członkiem komisji ds. wywiadu Izby Reprezentantów[1][2][4].
18 listopada 2016 roku ogłoszono, że w nowej administracji prezydenta Donalda Trumpa Pompeo będzie pełnił funkcję dyrektora CIA[7]. 23 stycznia 2017 roku jego kandydatura została zaakceptowana przez Senat. Pełnił funkcję dyrektora Centralnej Agencji Wywiadowczej do 26 kwietnia 2018.
13 marca 2018 roku prezydent Donald Trump ogłosił nominację Pompeo na sekretarza stanu[8]. 26 kwietnia 2018 Senat Stanów Zjednoczonych zatwierdził go (stosunkiem głosów 57 za, 42 przeciw) na stanowisku sekretarza stanu (wyjątkowo ślubował 2 razy – oficjalnie objął urząd zaraz po pierwszym ślubowaniu jakie złożył 26.04.2018 przed sędzią Sądu Najwyższego Samuelem Alito, a drugi raz ślubował przed wiceprezydentem Stanów ZjednoczonychMichaelem Pencem 2.05.2018), tym samym stając się 70. osobą na tym stanowisku w historii Stanów Zjednoczonych[9].