Studiował w Rzymie architekturę starożytną i współczesną. Pierwszą pracę wykonał na zlecenie kardynała Montalto (późniejszego papieża Sykstusa V) - wybudowanie Cappella del Prespio (współcześnie znana jako kaplica Sykstyńska) w bazylice Santa Maria Maggiore (1584). Następnym jego dziełem był pałac Montalto w pobliżu bazyliki Santa Maria Maggiore.
Po śmierci papieża Sykstusa V, jego następca Klemens VIII, niezadowolony ze stylu Domenico i obciążając go zarzutami o nieprawidłowe zarządzanie powierzonymi funduszami, zwolnił Fontanę z posady architekta bazyliki św. Piotra. Przeniósł się on wówczas do Neapolu, gdzie zaprojektował m.in. pałac Reale. Zmarł w wieku 63 lat w Neapolu. Jest uważany za ojca nowożytnejurbanistyki.
Najważniejsze wydarzenia
1563 – papież Sykstus V mianował Domenico Fontanę architektem bazyliki św. Piotra w Rzymie
1584 – wybudowanie kaplicy Sykstyńskiej
1586 – rozpoczęcie budowy pałacu Laterańskiego
1587 – papież Sykstus V zleca architektowi budowę nowego budynku biblioteki w Watykanie. W tym budynku biblioteka mieści się do dnia dzisiejszego.