nl Peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptor

De peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptoren (PPAR) zijn een groep van nucleaire receptoreiwitten die als transcriptiefactoren de expressie van bepaalde genen reguleren^[1]. PPAR speelt een essentiële rol bij de celdifferentiatie, ontwikkeling en metabolisme van hogere organismen^[2]^[3].

Nomenclatuur en verspreiding

Drie types PPAR zijn geïdentificeerd: alfa, gamma en delta^[2]:

α (alfa) - in de lever, nieren, hart, spieren, vetweefsel en andere;
β/δ (beta/delta) - in verscheidene weefsels, maar voornamelijk in de hersenen, vetweefsel en de huid
γ (gamma) - PPARγ bestaat in drie isovormen die door hetzelfde gen gecodeerd worden (omwille van het alternative splicing mechanisme):
- γ1 - in bijna alle weefsels, met inbegrip van het hart, spieren, de dikke darm, de nieren, pancreas, en de milt
- γ2 - voornamelijk in vetweefsel (30 aminozuren langer)
- γ3 - voornamelijk in macrofagen, de dikke darm, en vetweefsel.

Functie

Alle PPAR-eiwitten vormen een heterodimeer met de retinoid x receptor (RXR) en binden aan specifieke DNA regio's van de doelgenen. Deze DNA-sequenties worden PPRE (peroxisoom proliferator hormoon respons element) genoemd. De consensussequentie is GGTCAXAGGTCA (X is een willekeurig nucleotide). Over het algemeen komt deze sequentie voor in de promotorregio van een gen. Wanneer de PPAR-ligand aan PPAR bindt wordt de transcriptie van de doelgenen verhoogd of verlaagd, afhankelijk van het gen. De RXR vormt eveneens een heterodimeer met een aantal andere receptoren (bijvoorbeeld de vitamine D en de schildklierhormoonreceptor).

De functie van PPAR wordt gemedieerd door de exacte vorm van hun ligandbindend domein. Hiervoor zijn een aantal coactivatoren en corepressoren belangrijk. Hun aanwezigheid kan respectievelijk de receptorfunctie stimuleren of inhiberen^[4].

Endogene liganden voor PPAR zijn vrije vetzuren en eicosanoiden. PPARγ wordt geactiveerd door PGJ₂ (een prostaglandine). PPARα wordt geactiveerd door leukotriene B₄.

Genetica

De drie types PPAR worden door verschillende genen gecodeerd:

PPARα - chromosoom 22q12-13.1 (OMIM 170998)
PPARβ/δ - chromosoom 6p21.2-21.1 (OMIM 600409)
PPARγ - chromosoom 3p25 (OMIM 601487).

Erfelijke aandoeningen met betrekking tot alle drie de types zijn beschreven. Over het algemeen verliest PPAR zijn werking wat leidt tot lipodystrofie, insulineresistentie en/of acanthosis nigricans^[5]. Van PPARγ is er een gain-of-function mutatie beschreven (Pro12Ala) dewelke het risico op insuline resistentie doet afnemen; de prevalentie hiervan is relatief groot (allelfrequentie 0.03 - 0.12) in sommige populaties^[6]. Daarentegen is pro115gln geassocieerd met obesitas. Andere polymorfismen hebben een hoge incidentie in populaties met een hoge body mass index.

Referenties

↑ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev. 58 (4): 726–41. PMID 17132851. DOI: 10.1124/pr.58.4.5.
↑ ^a ^b Berger J, Moller DE (2002). The mechanisms of action of PPARs. Annu. Rev. Med. 53: 409–35. PMID 11818483. DOI: 10.1146/annurev.med.53.082901.104018.
↑ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions. Prog. Lipid Res. 45 (2): 120–59. PMID 16476485. DOI: 10.1016/j.plipres.2005.12.002.
↑ Yu S, Reddy JK (2007). Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors. Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 936–51. PMID 17306620. DOI: 10.1016/j.bbalip.2007.01.008.
↑ Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). Impact of genetic variation of PPARgamma in humans. Mol. Genet. Metab. 83 (1-2): 93–102. PMID 15464424. DOI: 10.1016/j.ymgme.2004.08.014.
↑ Buzzetti R, Petrone A, Ribaudo MC, Alemanno I, Zavarella S, Mein CA, Maiani F, Tiberti C, Baroni MG, Vecci E, Arca M, Leonetti F, Di Mario U (2004). The common PPAR-gamma2 Pro12Ala variant is associated with greater insulin sensitivity. Eur. J. Hum. Genet. 12 (12): 1050–4. PMID 15367918. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201283.

[Michalik_2006-1] Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W (2006). International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev. 58 (4): 726–41. PMID 17132851. DOI: 10.1124/pr.58.4.5.

[Berger_2002-2] Berger J, Moller DE (2002). The mechanisms of action of PPARs. Annu. Rev. Med. 53: 409–35. PMID 11818483. DOI: 10.1146/annurev.med.53.082901.104018.

[Feige_2006-3] Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W (2006). From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions. Prog. Lipid Res. 45 (2): 120–59. PMID 16476485. DOI: 10.1016/j.plipres.2005.12.002.

[pmid17306620-4] Yu S, Reddy JK (2007). Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors. Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 936–51. PMID 17306620. DOI: 10.1016/j.bbalip.2007.01.008.

[pmid15464424-5] Meirhaeghe A, Amouyel P (2004). Impact of genetic variation of PPARgamma in humans. Mol. Genet. Metab. 83 (1-2): 93–102. PMID 15464424. DOI: 10.1016/j.ymgme.2004.08.014.

[pmid15367918-6] Buzzetti R, Petrone A, Ribaudo MC, Alemanno I, Zavarella S, Mein CA, Maiani F, Tiberti C, Baroni MG, Vecci E, Arca M, Leonetti F, Di Mario U (2004). The common PPAR-gamma2 Pro12Ala variant is associated with greater insulin sensitivity. Eur. J. Hum. Genet. 12 (12): 1050–4. PMID 15367918. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201283.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]