Weir was de zoon van een kunstschilder en tekenleraar aan de militaire academie van West Point. Hij werd opgeleid door zijn vader en ging daarna naar de National Academy of Design te New York. In 1873 ging hij naar de École nationale supérieure des beaux-arts te Parijs, waar hij studeerde onder Jean-Léon Gérôme en bevriend raakte met Jules Bastien-Lepage. In 1873-1874 reisde hij onder andere naar Spanje en Engeland, waar hij James McNeill Whistler leerde kennen. Ook maakte hij enkele uitstapjes naar Nederland en bestudeerde onder andere de werken van Frans Hals. In 1875 exposeerde hij voor het eerst in de Parijse salon. In 1877 keerde hij terug naar de Verenigde Staten, maar zou regelmatig naar Europa blijven terugreizen, vaak ook om werken aan te kopen voor Amerikaanse kunstverzamelaars.
In 1881 reisde Weir vanuit New York met zijn broer John Ferguson Weir, zijn vriend John Henry Twachtman en zijn nieuwe echtgenote Martha Scudder opnieuw naar Nederland, en schilderde er in de omgeving van Dordrecht. In Papendrecht schilderde hij een portret van een melkmeisje, door hem abusievelijk Milkmaid of Popindrecht getiteld, met de klassieke Zuid-Hollandse kap, dat in 1882 veel succes had op een tentoonstelling van de National Academy in New York, waar het werd onthaald als "een van de beste werken ooit tentoongesteld".[1]
Weir schilderde aanvankelijk in een realistische stijl. Nadat hij in de jaren 1880 nauw bevriend raakte met Albert Pinkham Ryder, Robert Reid en John Henry Twachtman schakelde hij geleidelijk over op het impressionisme, hoewel hij daar in zijn Parijse periode sterk afwijzend tegenover stond. Samen met Twachtman richtte hij in Greenwich, Connecticut de Cos Cob Art Colony op. Hij schilderde vooral portretten, landschappen en stillevens, maar ook enkele historische werken. Ook maakte hij veel etsen.
Anette Stott (red): Dutch Utopia. Amerikaanse kunstenaars in Nederland 1880-1914. Uitgeverij Thoth Bussum, 2010. ISBN 978-90-6868-548-0
Hans Kraan: Dromen van Holland. Buitenlandse kunstenaars schilderen Holland 1800-1914. Waanders Uitgevers Zwolle, 2002. ISBN 90-400-9620-1
Peter H. Feist e.a.: Het Impressionisme. Deel 2: het impressionisme in Europa en Noord-Amerika (samenstelling Ingo F. Walther), Taschen, München, 2010. ISBN 9783836522908