Hancock leerde op zevenjarige leeftijd pianospelen. Op zijn elfde speelde hij solo het eerste deel van een pianoconcert van Mozart met de Chicago Symphony. Na gestudeerd te hebben aan Grinnell College werd hij in 1961 uitgenodigd door Donald Byrd en niet veel later kreeg hij een contract bij Blue Note Records.
Zijn eerste soloalbum, Takin' Off, kwam uit in 1962. De verkoopcijfers van het album stegen tot grote hoogten toen datzelfde jaar Mongo Santamaría een eigen versie van Hancocks "Watermelon Man", afkomstig van dat album, uitbracht en een grote hit werd.[1] Dit album bracht Hancock in de belangstelling bij Miles Davis. In 1963 werd hij lid van Davis' band, waar hij zo'n vijf jaar bleef. Op aanraden van Davis ging Hancock over op de Rhodespiano. Ook solo was hij succesvol. Hij componeerde belangrijke jazznummers als "Maiden Voyage" en "Cantaloupe Island".
Hancock componeerde de filmmuziek voor Michelangelo Antonioni's film Blow-Up, waarna hij vaker als filmcomponist gevraagd werd. In 1969, nadat hij de groep van Miles Davis had verlaten, bracht hij een funkalbum uit, Fat Albert Rotunda, waarop de muziek staat die hij heeft gecomponeerd voor de televisieserie Fat Albert van Bill Cosby. Ook vormt hij dat jaar een sextet. Met dit sextet experimenteerde Hancock met synthesizers en elektronische muziek. Gedurende deze tijd werkte hij soms onder de naam "Mwandishi", Swahili voor "schrijver". In 1973 hield het sextet op te bestaan.
Na het uiteenvallen van het sextet ontdekte hij het boeddhisme. Zijn muziek raakte beïnvloed door de funk van Sly & the Family Stone, wat goed te horen is op zijn album Head Hunters uit 1973. Dit album, uitgebracht door Columbia Records, sloeg ook aan bij een poppubliek en werd een van de succesvolste jazzalbums van die tijd.[2] In 1976 kwamen oude leden van Miles Davis' kwintet uit de jaren zestig, onder wie Hancock, bij elkaar voor een reünieconcert (Miles Davis zelf werd echter vervangen door Freddie Hubbard). Onder de naam V.S.O.P. gaven ze vanaf de jaren zeventig tot ver in de jaren negentig sporadisch tournees.
In 1983 had Hancock een grote hit met de single "Rockit", een van de eerste grote hits waarop gescratcht wordt. De bijbehorende videoclip werd veelvuldig gedraaid op MTV. In 1986 bracht hij het livealbum Jazz Africa uit, waarop hij samenwerkte met de GambiaansekoraspelerFoday Musa Suso. Datzelfde jaar won hij een Oscar voor beste filmmuziek voor de soundtrack van de film 'Round Midnight.
Na de dood van Miles Davis in 1991 bracht Hancock samen met enkele vrienden een tributealbum uit, A Tribute to Miles. In 1998 had hij succes met het album Gershwin's World, waarop hij zijn eigen kijk geeft op het werk van George en Ira Gershwin.