リバビリン

リバビリン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
臨床データ
Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a605018
胎児危険度分類	AU: X US: X
法的規制	AU: 処方箋薬(S4) CA: ℞-only UK: 処方箋のみ (POM) US: ℞-only
薬物動態データ
生物学的利用能	45%（経口）
代謝	Metabolized to 5'phosphates, de-riboside, and deriboside carboxylic acid
半減期	12日（連続投与）; 120-170時間（単回投与）
排泄	10% fecal, remainder in urine (30% unchanged, remainder metabolites)
データベースID
CAS番号	36791-04-5
ATCコード	J05AB04 (WHO)
PubChem	CID: 37542
IUPHAR/BPS（英語版）	6842
DrugBank	DB00811
ChemSpider	34439
UNII	49717AWG6K
KEGG	D00423
ChEMBL	CHEMBL1643
NIAID ChemDB	000053
PDB ligand ID	RBV (PDBe, RCSB PDB)
別名	1-(β-D-Ribofuranosyl)-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
化学的データ
化学式	C8H12N4O5
分子量	244.206
SMILES OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N2N=C(C(N)=O)N=C2
InChI InChI=1S/C8H12N4O5/c9-6(16)7-10-2-12(11-7)8-5(15)4(14)3(1-13)17-8/h2-5,8,13-15H,1H2,(H2,9,16)/t3-,4-,5-,8-/m1/s1 Key:IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N

リバビリン（Ribavirin）は、抗ウイルス薬の一つで、主にC型肝炎やウイルス性出血熱等の治療で施行されている。

開発

1972年に「International Chemical and Nuclear Corporation：ICN社（現Valeant Pharmaceuticals社）」の Joseph T. WitkovskiとRonald K. Robinsによって開発された。当初は抗インフルエンザ薬として開発されたが実用化されず、結果的には1990年代になりC型肝炎用に実用化された。

構造

ヌクレオシドのグアノシンアナログであり、ウイルスのRNA合成を中断させる作用を持つ[1]。プロドラッグであり、プリンRNAヌクレオチドに変換されてから効果を発揮する。ウイルスの複製に必須のRNA合成を妨害するが、正確な機序は判っていない。多くの作用機序が提案されているが、実証されたものはない。複数の機序が関係していると思われる。実験的には催奇形性が示されている。

WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[2]。

効能

• C型肝炎ウイルス治療　
  →詳細は「C型肝炎」を参照

インターフェロン製剤（PEG-IFNα-2bないしα-2a）やDAA製剤と併用してのC型肝炎ウイルスの抗ウイルス療法に用いられている。

日本で保険承認されている製剤はメルクの「レベトール」(Rebetol) のみ（ 他にもロシュ/中外製薬の「コペガス」(Copegus) や後発品があったが，いずれも販売終了している）。

• ウイルス性出血熱

ラッサ熱、クリミア・コンゴ出血熱、ベネズエラ出血熱、ハンタウイルス感染症を含む多彩なウイルス性出血熱を治療できうる唯一の薬剤。感染早期でないと効果がない[3][4][5][6]。米国陸軍感染症医学研究所（USAMRIID）は『リバビリンはフィロウイルス（エボラ出血熱[7]とマールブルグウイルスやフラビウイルス（デング熱、黄熱、オムスク出血熱、キャサヌル森林病）には無効である』とコメントしている[8]。

• RSウイルス

小児のRSウイルス感染に吸入薬が用いられるが、この場合は効果が弱くなることが知られている[9]。

• 狂犬病

ケタミン、ミダゾラム、アマンタジンとの併用で、狂犬病治療への応用も模索されている。[10]。

• その他

犬ジステンパーの治療に有効であるとの実験結果がある[11]。単純ヘルペスウイルスにも効果がある。ある小規模臨床試験では偽薬に比較して感染症状の拡大重症化を抑え、治癒を促進した[12]。もう一つの臨床試験では、リバビリンはアシクロビルの効果を増強した[13]。

急性骨髄性白血病などのがん治療薬としての可能性も模索されている[14][15]。

禁忌

下記の患者には禁忌とされている[16]。

1. 妊婦、妊娠している可能性のある婦人または授乳中の婦人
2. ヌクレオシドアナログ（アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン等）に対し過敏症の既往歴のある患者
3. コントロールの困難な心筋梗塞、心不全、不整脈などのある患者
4. 異常ヘモグロビン症（サラセミア、鎌状赤血球性貧血等）の患者
5. 慢性腎不全またはクレアチニンクリアランスが50mL/分以下の腎機能障害のある患者
6. 重度のうつ病、自殺念慮または自殺企図などの重度の精神病状態にある患者またはその既往歴のある患者
7. 重度の肝機能障害のある患者
8. 自己免疫性肝炎の患者

リバビリンとジドブジンを併用すると貧血の頻度が増加する[17]。ジダノシン（英語版）と併用すると、ミトコンドリア毒性（英語版）が上昇する[18]。

副作用

重大な副作用として添付文書に記載されているものは、

• 貧血（ヘモグロビン減少、赤血球減少）、汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群（HUS）、再生不良性貧血、赤芽球癆、
• 間質性肺炎、肺浸潤、呼吸困難、
• うつ病、自殺念慮、自殺企図、躁状態、攻撃的行動、
• 肝炎増悪、肝機能障害、
• 自己免疫現象（肝炎、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、SLE、血管炎、フォークト・小柳・原田病、各種自己抗体の陽性化等）、
• 心筋症、心不全、狭心症、不整脈（心室性頻脈等）、心筋梗塞、心内膜炎、心膜炎、敗血症、肺炎、
• 脳出血、脳梗塞、肺塞栓症、意識障害、痙攣、てんかん発作、見当識障害、昏睡、せん妄、錯乱、幻覚、認知症様症状、
• 糖尿病（1型および2型）、甲状腺機能亢進、甲状腺機能低下、
• 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、多形紅斑、乾癬、
• 急性腎不全、ネフローゼ症候群、
• 消化管出血（下血、血便など）、消化性潰瘍、虚血性大腸炎、ショック、網膜症

である[16]。

作用機序

RNAウイルス

リバビリンはそのカルボキシアミド基の向きによって天然のヌクレオシドであるアデノシンまたはグアノシンに似た振る舞いをする。そのため、リバビリンがアデニンまたはグアニンの代わりにRNAに取り込まれると、対となる塩基はウラシルかシトシンか定まらず、 ウイルス内のRNA依存性複写に変異を引き起こす。こうして高頻度に変異が発生することにより、RNAウイルスは死滅する[19][20]。

DNAウイルス

多くのDNAウイルスにおけるリバビリンの作用機序は説明されていない。特に不思議なのは、リバビリン-2'-デオキリシボースがRNAヌクレオシド模倣体として完全な作用を示すのに対して、DNAでは模倣体として働かない事である。

リバビリンは細胞内でリン酸化されてリバビリン-5'-一リン酸になり、リバビリン-5'-一リン酸は細胞のIMPデヒドロゲナーゼを阻害して細胞内のGTPの産生を抑制すると考えられる[21]。

誘導体

リバビリンは6員環部分が不完全なプリン類似物質として最善のものであると見られている。この構造的な類似性は、トリアゾールの2位の窒素を炭素に置換（イミダゾールの5位の炭素に相当する）して第二の環構造を部分的に作り上げる試みの中で注目されたが、大きな効果は得られなかった。これらの5'-イミダゾールリボシド誘導体は、5位が水素またはハロゲンの時に活性化を示すが、置換基が大きい程活性が小さく、リバビリン誘導体の全てがリバビリンよりも活性が低い[22]。 この様なイミダゾールリボシドの内、水酸基（-OH）で置換された分子として自然界からピラゾマイシンとピラゾフリンという2つの物質が得られていることは注目に値する。これら2つの物質は抗ウイルス活性を示すが毒性が強くて使用できない。水酸基をアミノ基（-NH₂）に置き換えた分子はアカデシン（ 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside、AICAR）と呼ばれるプリン合成前駆体であり、抗ウイルス活性は弱い。

• タリバビリン

→詳細は「タリバビリン（英語版）」を参照

リバビリン誘導体の中で最も成功したものは、3位のカルボキシアミノ基をカルボキシアミジン基に置換したもので、1973年に発見された[23]。タリバビリン（英語版）という一般名が付けられているが以前はビラミジンやリバミジンとも呼ばれていた。この薬はリバビリンと同等の抗ウイルス活性を示したが、リバビリンのプロドラッグであることが判明した今となっては驚く事ではない。タリバビリンはしかし、リバビリンに比べて赤血球への移行が少なく、肝臓への蓄積性が高い。赤血球に移行し難いことについては、タリバビリンの塩基性アミジン基が赤血球への移行の妨げになっていることが判っている。肝臓への選択性については、アミジンをアミドに変換する酵素の活性が肝組織中で高いためであると思われている。タリバビリンはヒトを対象として第III相臨床試験が実施され、何時かは一部のウイルス感染症にリバビリンの代わりに用いられるであろうと思われていた。タリバビリンはリバビリンと比較して若干毒性が高いことが知られていた[24]。

外部リンク

• リバビリン （肝炎情報センター 内）

出典

1. Carter, John; Saunders, Venetia (2007). Virology, Principles and Applications. John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-02386-0 
2. “WHO Model List of Essential Medicines” (PDF). World Health Organization (October 2013). 22 April 2014閲覧。
3. Steckbriefe seltener und importierter Infektionskrankheiten [Characteristics of rare and imported infectious diseases]. Berlin: Robert Koch Institute. (2006). ISBN 3-89606-095-3. http://www.rki.de/cln_091/nn_468470/DE/Content/InfAZ/Steckbriefe/Steckbriefe__120606,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/Steckbriefe_120606.pdf 
4. Ascioglu, S; Leblebicioglu, H; Vahaboglu, H; Chan, KA (June 2011). “Ribavirin for patients with Crimean-Congo haemorrhagic fever: a systematic review and meta-analysis.” (PDF). The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 66 (6): 1215–22. doi:10.1093/jac/dkr136. PMID 21482564. http://jac.oxfordjournals.org/content/66/6/1215.full.pdf. 
5. Bausch, DG; Hadi, CM; Khan, SH; Lertora, JJ (15 December 2010). “Review of the literature and proposed guidelines for the use of oral ribavirin as postexposure prophylaxis for Lassa fever.” (PDF). Clinical Infectious Diseases 51 (12): 1435–41. doi:10.1086/657315. PMID 21058912. http://cid.oxfordjournals.org/content/51/12/1435.full.pdf. 
6. Soares-Weiser, K; Thomas, S; Thomson, G; Garner, P (13 July 2010). “Ribavirin for Crimean-Congo hemorrhagic fever: systematic review and meta-analysis.” (PDF). BMC Infectious Diseases 10: 207. doi:10.1186/1471-2334-10-207. PMC 2912908. PMID 20626907. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2912908/. 
7. Goeijenbier M, van Kampen JJ, Reusken CB, Koopmans MP, van Gorp EC (November 2014). “Ebola virus disease: a review on epidemiology, symptoms, treatment and pathogenesis”. Neth J Med 72 (9): 442–8. PMID 25387613. http://www.njmonline.nl/getpdf.php?t=a&id=10001148. 
8. Medical Management of Biological Casualties Handbook. United States Government Printing Office. (2011). pp. 115. ISBN 978-0-16-090015-0 
9. Ventre, K; Randolph, AG (24 January 2007). “Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children” (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD000181. doi:10.1002/14651858.CD000181.pub3. PMID 17253446. オリジナルの2014年5月26日時点におけるアーカイブ。. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD000181.pub3/abstract;jsessionid=E2CE5FD8D6795AA6C2E5647FC771CB77.f03t04 15 April 2014閲覧。. 
10. Hemachudha, T; Ugolini, G; Wacharapluesadee, S; Sungkarat, W; Shuangshoti, S; Laothamatas, J (May 2013). “Human rabies: neuropathogenesis, diagnosis, and management.”. Lancet Neurology 12 (5): 498–513. doi:10.1016/S1474-4422(13)70038-3. PMID 23602163. 
11. “In vitro efficacy of ribavirin against canine distemper virus”. Antiviral Res. 77 (2): 108–13. (February 2008). doi:10.1016/j.antiviral.2007.09.004. PMID 17949825. 
12. Bierman, SM; Kirkpatrick W, Fernandez H (1981). “Clinical efficacy of ribavirin in the treatment of genital herpes simplex virus infection”. Chemotherapy 27 (2): 139–45.. doi:10.1159/000237969. PMID 7009087. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7009087 2011年5月13日閲覧。. 
13. Pancheva, SN (Sep 1991). “Potentiating effect of ribavirin on the anti-herpes activity of acyclovir”. Antiviral Res. 16 (2): 151–61. doi:10.1016/0166-3542(91)90021-I. PMID 1665959. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1665959 May 13, 2011閲覧。. 
14. Kast, RE (November–December 2002). “Ribavirin in cancer immunotherapies: controlling nitric oxide helps generate cytotoxic lymphocyte.” (PDF). Cancer Biology & Therapy 1 (6): 626–30. PMID 12642684. オリジナルの2014年2月28日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20140228124717/https://www.landesbioscience.com/journals/cbt/kast1-6.pdf. 
15. Borden, KL; Culjkovic-Kraljacic, B (October 2010). “Ribavirin as an anti-cancer therapy: acute myeloid leukemia and beyond?” (PDF). Leukemia & Lymphoma 51 (10): 1805–15. doi:10.3109/10428194.2010.496506. PMC 2950216. PMID 20629523. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2950216/. 
16. ^ “コペガス錠200mg 添付文書” (2016年7月). 2016年7月31日閲覧。
17. Alvarez D, Dieterich DT, Brau N, Moorehead L, Ball L, Sulkowski MS (2006). “Zidovudine use but not weight-based ribavirin dosing impacts anaemia during HCV treatment in HIV-infected persons”. J Viral Hepat 13 (10): 683–89. doi:10.1111/j.1365-2893.2006.00749.x. PMID 16970600. 
18. “Risk factors for symptomatic mitochondrial toxicity in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients during interferon plus ribavirin-based therapy”. J Acquir Immune Defic Syndr 40 (1): 47–52. (2005). doi:10.1097/01.qai.0000174649.51084.46. PMID 16123681. 
19. Ortega-Prieto, Ana M.; Sheldon, Julie; Grande-Pérez, Ana; Tejero, Héctor; Gregori, Josep; Quer, Josep; Esteban, Juan I.; Domingo, Esteban et al. (2013). Vartanian, Jean-Pierre. ed. “Extinction of Hepatitis C Virus by Ribavirin in Hepatoma Cells Involves Lethal Mutagenesis”. PLoS ONE 8 (8): e71039. doi:10.1371/journal.pone.0071039. PMC 3745404. PMID 23976977. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3745404/. 
20. Crotty S, Cameron C, Andino R (February 2002). “Ribavirin's antiviral mechanism of action: lethal mutagenesis?”. J. Mol. Med. 80 (2): 86–95. doi:10.1007/s00109-001-0308-0. PMID 11907645. 
21. Leyssen P, De Clercq E, Neyts J (April 2006). “The anti-yellow fever virus activity of ribavirin is independent of error-prone replication”. Mol. Pharmacol. 69 (4): 1461–7. doi:10.1124/mol.105.020057. PMID 16421290. http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16421290. 
22. Smith RA & Kirkpatrick W (eds.) (1980). “Ribavirin: structure and antiviral activity relationships”. Ribavirin: A Broad Spectrum Antiviral Agent. New York: Academic Press. pp. 1–21 
23. Witkowski JT, Robins RK, Khare GP, Sidwell RW (August 1973). “Synthesis and antiviral activity of 1,2,4-triazole-3-thiocarboxamide and 1,2,4-triazole-3-carboxamidine ribonucleosides”. J. Med. Chem. 16 (8): 935–7. doi:10.1021/jm00266a014. PMID 4355593. 
24. Sidwell RW, Bailey KW, Wong MH, Barnard DL, Smee DF (October 2005). “In vitro and in vivo influenza virus-inhibitory effects of viramidine”. Antiviral Res. 68 (1): 10–7. doi:10.1016/j.antiviral.2005.06.003. PMID 16087250. 

関連項目