Testosterone (farmaco)

Testosterone
Nome IUPAC
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 17-hydroxy-10,13-dimethyl- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H28O2
Peso formula (u)288.4 g/mol
Numero CAS58-22-0
Codice ATCG03BA03
PubChem6013
DrugBankDBDB00624
SMILES
[H][C@@]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@@]1([H])[C@@]2([H])CCC2=CC(=O)CC[C@]12C
Proprietà chimico-fisiche
Solubilità in acqua23,4mg/L (a 25 °C)
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua2,8 - 3,32
Temperatura di fusione155°C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaandrogeni
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Frasi HH302, H350, H351, H360, H361, H362, H372, H400, H410
Consigli PP203, P260, P263, P264, P270, P273, P280, P301+P317, P318, P319, P330, P391, P405, and P501
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Il testosterone, ormone sessuale, sotto forma di farmaco in condizioni normali si presenta come un solido biancastro.

Viene utilizzato per il trattamento dell'ipogonadismo primario, dell'ipogonadismo ipogonadotropo, del tumore alla mammella, dei sintomi vasomotori nelle donne in menopausa e del disturbo ipoattivo del desiderio sessuale in donne sottoposte a isterectomia.[1][2][3][4][5][6][7][8][9] Viene utilizzato anche come farmaco veterinario.[10][11]

Risulta incluso nella lista dei farmaci essenziali stilata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità.

Storia

Il testosterone venne isolato e sintetizzato per la prima volta nel 1935.[12]

Caratteristiche strutturali e fisiche

Si presenta sottoforma di solido inodore di colore biancastro (20°C) o con lievi sfumature color crema.[13]

Il composto presenta un donatore e due accettori di legami a idrogeno. La massa monoisotopica è pari a 288,208930132 g/mol. L'area superficiale accessibile risulta pari a 37,3 Ų, mentre l'heavy atom count è 21. Gli atomi legati all'elemento stereogenico sono 6, mentre le unità legate attraverso legame covalente sono solo una.

Oltre che in acqua, il testosterone risulta solubile in alcool denaturato, cloroformio, oli vegetali, alcool, etanolo, etere etilico, acetone, diossano e altri solventi organici, mentre risulta solo parzialmente solubile in etere.

La sezione d'urto trasversale varia tra 167.69 Ų [M+K]+ e 206.07 Ų [M+Na]+ in base al metodo utilizzato. La pressione di vapore è pari a 1,7x10-8 mmHg.

Se scaldato fino a degradazione - che avviene prima dell'ebollizione[13] - emette un odore acre e fumi irritanti.[10]

Reattività e caratteristiche chimiche

Il composto risulta facilmente ossidabile e stabile all'aria.

Il suo potere rotatorio specifico è pari a +109° a 24 °C/D (c = 4 in alcool). In soluzione di diossano risulta destrorotatorio.

La permeabilità Caco-2 è pari a -4,34.[10]

Farmacocinetica

Biodisponibilità

Una singola dose topica da 100mg di testosterone ha un AUC di 10425 ± 5521 ng*h/dl e una Cmax di 573 ± 284ng/dL.[2] A livello topico la biodisponibilità del testosterone è approssimativamente del 10%.[2][4][7] Il volume di distribuzione in uomini anziani è pari a 80,36 ± 24,51 l.[14] Nel plasma il testosterone risulta legato alle globuline leganti gli ormoni sessuali per il 40%, il 2% risulta libero, mentre la percentuale restante risulta legata all'albumina e ad altre proteine.[2][3][4][5][6][7][8]

Emivita

La durata d'azione varia da paziente a paziente con un'emivita di 10-100 minuti.[2][4][5][6][7][8] Mentre la clearance in uomini di mezza età è pari a 812 ± 64 l/giorno.[15]

Metabolismo

Il testosterone viene metabolizzato in 17-cheto steroidi attraverso due diverse vie metaboliche. I metaboliti maggiormente attivi sono l'estradiolo e il diidrotestosterone (DHT).[2][3][4][5][6][7][8] Il testosterone può essere:

  • idrolizzato in diverse posizioni dalla taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi, citocromo P450 2A6, CYP2C9 e dal citocromo 2C19.[16][17]
  • glucuronato dall'UGT2B17[18][19]
  • solvatato[19]
  • convertito in estradiolo dall'aromatasi[20]
  • convertito in diidrotestosterone dalla 5α reduttasi[21] che a sua volta glucoronato[22], solvatato o metabolizzato in 5α-androstenediolo[21], 3α,17β-androstenediolo o 3β,17β-androstenediolo[20], ovvero convertito in 5α-androstanedione[21]
  • metabolizzato in androstenedione dalla taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi, citocromo P450 2A6, CYP2C9 e dal citocromo 2C19[16], che a sua volta viene metabolizzato dall'aromatasi a formare estrone che viene trasformato in estradiolo mediante una reazione reversibile.[22] L'androstenedione può anche essere convertito in 5α-androstenedione e quindi in 5α-androsterone[21] dalla 5α reduttasi.[23]

L'assorbimento e il metabolismo degli esteri lipidici solubili derivanti dal testosterone risultano più lenti rispetto a quelli della molecola da cui derivano.[13]

Eliminazione

Il 90% della dose assunta per via intramuscolare viene eliminata attraverso le urine, principalmente come glucuronidi e coniugati con il solfato. Il 6% viene eliminato nelle feci, principalmente come metaboliti liberi.[2][3][4][5][6][7][8]

Farmacodinamica

Il testosterone è un antagonista del recettore nucleare NR3C4 che induce l'espressione genica responsabile della crescita e dello sviluppo degli organi sessuali maschili e dei caratteri sessuali secondari. L'indice terapeutico è ampio considerato che i livelli normali in un uomo adulto si aggirano intorno a 300-100 ng/dL. [2][3][4][5][6][7][8][21] In base al tessuto target può avere effetti sulla differenziazione sessuale, la spermatogenesi, le caratteristiche sessuali, la libido, lo sviluppo della massa muscolare, la forza e la potenza.[10]

In seguito al legame con il recettore, quest'ultimo si dissocia dalla proteina da shock termico HSP90 e subisce un cambiamento conformazionale che rallenta il tasso di dissociazione. Il complesso androgeno-recettore è trasportato nel nucleo dove si lega al DNA e ingaggia altri regolatori della trascrizione per formare un complesso d'iniziazione della polimerasi e conseguente espressione di specifici geni.[21]

Effetti del composto e usi clinici

Tossicologia

I principali rischi associati all'assunzione di testosterone sono gli stessi legati ad alti livelli di androgeni: irregolarità del ciclo mestruale e mascolinizzazione nella donna, impotenza, disturbi cardiovascolari e ipertrofia prostatica negli uomini. Entrambi i sessi possono subire danni epatici. Possono presentarsi sintomi psichiatrici durante l'uso o dopo la sospensione del trattamento.

Il sovradosaggio acuto può provocare nausea e disturbi gastrointestinali. Si ipotizza che l'uso continuativo possa portare ad un aumento della massa muscolare e all'esagerazione dei caratteri maschili con effetti sui livelli degli ormoni correlati. Non vi sono evidenze specifiche che possa aumentare le prestazioni atletiche.

L'abuso continuato del composto è associato al tumore precoce alla prostata. Sono stati inoltre riportati casi di tumori epatici associati all'abuso di anabolizzanti.

Il testosterone può provocare danni al feto se somministrato alle donne in gravidanza.[10]

Controindicazioni ed effetti collaterali

Bisogna stare attenti all'esposizione secondaria dei bambini ai prodotti topici contenenti tale composto. [2][4][5][6][7][10]

Note

  1. ^ (EN) Testosterone, su go.drugbank.com. URL consultato il 18 aprile 2024.
  2. ^ a b c d e f g h i FDA e UPSHER-SMITH LABORATORIES, INC., VOGELXO ™ (testosterone) gel, for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  3. ^ a b c d e FDA e Haupt Pharma Amareg GmbH, Natesto (testosterone) nasal gel - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  4. ^ a b c d e f g h FDA, TESTIM® (testosterone gel) for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  5. ^ a b c d e f g FDA, FORTESTA® (testosterone) Gel for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF).
  6. ^ a b c d e f g FDA, AndroGel® (testosterone gel) 1.62% for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  7. ^ a b c d e f g h FDA, AndroGel® (testosterone gel) 1% for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  8. ^ a b c d e f FDA e Allergan USA, Inc., ANDRODERM® (testosterone transdermal system), for topical use - HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION (PDF). URL consultato il 18 aprile 2024.
  9. ^ European Medicines Agency, Intrinsa, su ema.europa.eu. URL consultato il 18 aprile 2024.
  10. ^ a b c d e f (EN) PubChem, Testosterone, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 18 aprile 2024.
  11. ^ WHO | JECFA, su apps.who.int. URL consultato il 18 aprile 2024.
  12. ^ Eberhard Nieschlag e Susan Nieschlag, ENDOCRINE HISTORY: The history of discovery, synthesis and development of testosterone for clinical use, in European Journal of Endocrinology, vol. 180, n. 6, 2019-06, pp. R201–R212, DOI:10.1530/EJE-19-0071. URL consultato il 18 aprile 2024.
  13. ^ a b c Registration Dossier - ECHA, su echa.europa.eu. URL consultato il 18 aprile 2024.
  14. ^ C. Michael White, Melissa J. Ferraro‐Borgida e Mali M. Moyna, The Pharmacokinetics of Intravenous Testosterone in Elderly Men with Coronary Artery Disease, in The Journal of Clinical Pharmacology, vol. 38, n. 9, 1998-09, pp. 792–797, DOI:10.1002/j.1552-4604.1998.tb00011.x. URL consultato il 18 aprile 2024.
  15. ^ (EN) Christina Wang, Don H. Catlin e Borislav Starcevic, Testosterone Metabolic Clearance and Production Rates Determined by Stable Isotope Dilution/Tandem Mass Spectrometry in Normal Men: Influence of Ethnicity and Age, in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 89, n. 6, 1º giugno 2004, pp. 2936–2941, DOI:10.1210/jc.2003-031802. URL consultato il 18 aprile 2024.
  16. ^ a b (EN) Man Ho Choi, Paul L. Skipper e John S. Wishnok, CHARACTERIZATION OF TESTOSTERONE 11β-HYDROXYLATION CATALYZED BY HUMAN LIVER MICROSOMAL CYTOCHROMES P450, in Drug Metabolism and Disposition, vol. 33, n. 6, 2005-06, pp. 714–718, DOI:10.1124/dmd.104.003327. URL consultato il 18 aprile 2024.
  17. ^ Sean Ekins, Mark VandenBranden e Barbara J. Ring, Examination of purported probes of human CYP2B6, in Pharmacogenetics, vol. 7, n. 3, 1997-06, pp. 165–179, DOI:10.1097/00008571-199706000-00001. URL consultato il 18 aprile 2024.
  18. ^ (EN) Taina Sten, Ingo Bichlmaier e Tiia Kuuranne, UDP-Glucuronosyltransferases (UGTs) 2B7 and UGT2B17 Display Converse Specificity in Testosterone and Epitestosterone Glucuronidation, whereas UGT2A1 Conjugates Both Androgens Similarly, in Drug Metabolism and Disposition, vol. 37, n. 2, 2009-02, pp. 417–423, DOI:10.1124/dmd.108.024844. URL consultato il 18 aprile 2024.
  19. ^ a b (EN) Rachel L. Gomes, Will Meredith e Colin E. Snape, Analysis of conjugated steroid androgens: Deconjugation, derivatisation and associated issues, in Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 49, n. 5, 2009-07, pp. 1133–1140, DOI:10.1016/j.jpba.2009.01.027. URL consultato il 18 aprile 2024.
  20. ^ a b (EN) Toshio Ishikawa, Christine Glidewell-Kenney e J. Larry Jameson, Aromatase-independent testosterone conversion into estrogenic steroids is inhibited by a 5α-reductase inhibitor, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 98, n. 2-3, 2006-02, pp. 133–138, DOI:10.1016/j.jsbmb.2005.09.004. URL consultato il 18 aprile 2024.
  21. ^ a b c d e f V. H. Price, Testosterone metabolism in the skin. A review of its function in androgenetic alopecia, acne vulgaris, and idiopathic hirsutism including recent studies with antiandrogens, in Archives of Dermatology, vol. 111, n. 11, 1º novembre 1975, pp. 1496–1502, DOI:10.1001/archderm.111.11.1496. URL consultato il 18 aprile 2024.
  22. ^ a b (EN) T. Ishimaru, A. Edmiston e L. Pages, Direct Conversion of Testosterone to Dihydrotestosterone Glucuronide in Man*, in The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 47, n. 6, 1978-12, pp. 1282–1286, DOI:10.1210/jcem-47-6-1282. URL consultato il 18 aprile 2024.
  23. ^ (EN) Heike Weisser e Michael Krieg, Kinetic analysis of androstenedione 5α-reductase in epithelium and stroma of human prostate, in Steroids, vol. 62, n. 8-9, 1997-08, pp. 589–594, DOI:10.1016/S0039-128X(97)00042-1. URL consultato il 18 aprile 2024.

Voci correlate

  Portale Chimica