P21

p21
Gene
HUGOCDKN1A
LocusChr. 6 p21.1
Proteina
UniProtP38936
Modifica dati su Wikidata · Manuale

p21 / WAF1 conosciuto anche come inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 1 (CKI1) o CDK-interacting protein 1 è una proteina codificata nell'uomo dal gene CDKN1A situato sul cromosoma 6 (6p21.2).[1][2][3]

Funzione

p21 è un potente inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti (CKI). La proteina p21 si lega e inibisce l'attività dei complessi ciclina-CDK2 e -CDK4, regola quindi la progressione del ciclo cellulare a livello del checkpoint tra le fasi G1 ed S. L'espressione di p21 è strettamente controllata dall'oncosoppressore p53 ed è tramite questa interazione che p53 può portare all'arresto del ciclo cellulare in G1, in risposta a stimoli stressori di varia natura. La scoperta di questo meccanismo nei primi anni 90 è stata molto importante per chiarire come le cellule smettessero di dividersi dopo l'esposizione ad agenti genotossici come le radiazioni ultraviolette. La funzione svolta da p21 è quindi fondamentale anche per prevenire la trasformazione di una cellula che ha subito un danno genetico in cellula tumorale. Tuttavia a differenza di p53, non si riscontrano frequenti mutazioni loss-of-function di p21 nei tumori e topi p21-knock-out, cioè senza p21, si sviluppano normalmente e non sono predisposti a sviluppare tumori. A volte comunque p21 può essere espresso senza l'induzione di p53 e questo è molto importante per il differenziamento indipendente da p53. Oltre ad arrestare la proliferazione, p21 ha un ruolo fondamentale anche nella senescenza cellulare ed è stato proprio scoperto anche a partire da cellule senescenti. Inoltre p21 interagisce con PCNA, un fattore accessorio della DNA polimerasi, operando un'attività regolatoria nella riparazione di danni al DNA e nella replicazione del DNA durante la fase S del ciclo cellulare. p21 viene specificamente degradata dalle caspasi di classe 3, portando ad un'elevata attivazione di CDK2 che potrebbe essere funzionale per l'esecuzione dell'apoptosi causata dalle caspasi. Ad ogni modo p21 non induce la morte cellulare, anzi si pensa che potrebbe addirittura inibirla.[4]

Il gene CDKN1A ha due varianti di splicing che codificano la stessa proteina.[1]

Clinica

p21 rende le cellule ematopoietiche resistenti all'infezione del virus HIV dell'AIDS[5] complessandosi con l'integrasi virale e impedendo quindi l'integrazione del provirus.

Interazioni

p21 interagisce con le seguenti proteine:

Note

  1. ^ a b Entrez Gene: CDKN1A cyclin-dependent kinase inhibitor 1A (p21, Cip1), su ncbi.nlm.nih.gov.
  2. ^ Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ, The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases, in Cell, vol. 75, n. 4, novembre 1993, pp. 805–16, DOI:10.1016/0092-8674(93)90499-G, PMID 8242751.
  3. ^ el-Deiry WS, Tokino T, Velculescu VE, Levy DB, Parsons R, Trent JM, Lin D, Mercer WE, Kinzler KW, Vogelstein B, WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression, in Cell, vol. 75, n. 4, novembre 1993, pp. 817–25, DOI:10.1016/0092-8674(93)90500-P, PMID 8242752.
  4. ^ Almond JB, Cohen GM, The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy, in Leukemia, vol. 16, n. 4, aprile 2002, pp. 433–43, DOI:10.1038/sj.leu.2402417, PMID 11960320.
  5. ^ Zhang J, Scadden DT, Crumpacker CS, Primitive hematopoietic cells resist HIV-1 infection via p21, in J. Clin. Invest., vol. 117, n. 2, febbraio 2007, pp. 473–81, DOI:10.1172/JCI28971, PMC 1783820, PMID 17273559.
  6. ^ a b Ono T, Kitaura H, Ugai H, Murata T, Yokoyama KK, Iguchi-Ariga SM, Ariga H, TOK-1, a novel p21Cip1-binding protein that cooperatively enhances p21-dependent inhibitory activity toward CDK2 kinase, in J. Biol. Chem., vol. 275, n. 40, ottobre 2000, pp. 31145–54, DOI:10.1074/jbc.M003031200, PMID 10878006.
  7. ^ Mitsui K, Matsumoto A, Ohtsuka S, Ohtsubo M, Yoshimura A, Cloning and characterization of a novel p21(Cip1/Waf1)-interacting zinc finger protein, ciz1, in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 264, n. 2, ottobre 1999, pp. 457–64, DOI:10.1006/bbrc.1999.1516, PMID 10529385.
  8. ^ a b c Abbas T, Sivaprasad U, Terai K, Amador V, Pagano M, Dutta A, PCNA-dependent regulation of p21 ubiquitylation and degradation via the CRL4Cdt2 ubiquitin ligase complex, in Genes Dev., vol. 22, n. 18, settembre 2008, pp. 2496–506, DOI:10.1101/gad.1676108, PMC 2546691, PMID 18794347.
  9. ^ a b McKenzie PP, Danks MK, Kriwacki RW, Harris LC, P21Waf1/Cip1 dysfunction in neuroblastoma: a novel mechanism of attenuating G0-G1 cell cycle arrest, in Cancer Res., vol. 63, n. 13, luglio 2003, pp. 3840–4, PMID 12839982.
  10. ^ Law BK, Chytil A, Dumont N, Hamilton EG, Waltner-Law ME, Aakre ME, Covington C, Moses HL, Rapamycin potentiates transforming growth factor beta-induced growth arrest in nontransformed, oncogene-transformed, and human cancer cells, in Mol. Cell. Biol., vol. 22, n. 23, dicembre 2002, pp. 8184–98, DOI:10.1128/MCB.22.23.8184-8198.2002, PMC 134072, PMID 12417722.
  11. ^ Harper JW, Adami GR, Wei N, Keyomarsi K, Elledge SJ, The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases, in Cell, vol. 75, n. 4, novembre 1993, pp. 805–16, DOI:10.1016/0092-8674(93)90499-G, PMID 8242751.
  12. ^ Yam CH, Ng RW, Siu WY, Lau AW, Poon RY, Regulation of cyclin A-Cdk2 by SCF component Skp1 and F-box protein Skp2, in Mol. Cell. Biol., vol. 19, n. 1, gennaio 1999, pp. 635–45, PMC 83921, PMID 9858587.
  13. ^ Zhao H, Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Fan F, Blanck P, Roller P, Fornace AJ, Zhan Q, The central region of Gadd45 is required for its interaction with p21/WAF1, in Exp. Cell Res., vol. 258, n. 1, luglio 2000, pp. 92–100, DOI:10.1006/excr.2000.4906, PMID 10912791.
  14. ^ Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW, Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint, in J. Biol. Chem., vol. 275, n. 47, novembre 2000, pp. 36892–8, DOI:10.1074/jbc.M005319200, PMID 10973963.
  15. ^ Azam N, Vairapandi M, Zhang W, Hoffman B, Liebermann DA, Interaction of CR6 (GADD45gamma ) with proliferating cell nuclear antigen impedes negative growth control, in J. Biol. Chem., vol. 276, n. 4, gennaio 2001, pp. 2766–74, DOI:10.1074/jbc.M005626200, PMID 11022036.
  16. ^ Nakayama K, Hara T, Hibi M, Hirano T, Miyajima A, A novel oncostatin M-inducible gene OIG37 forms a gene family with MyD118 and GADD45 and negatively regulates cell growth, in J. Biol. Chem., vol. 274, n. 35, agosto 1999, pp. 24766–72, DOI:10.1074/jbc.274.35.24766, PMID 10455148.
  17. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M, Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network, in Nature, vol. 437, n. 7062, ottobre 2005, pp. 1173–8, DOI:10.1038/nature04209, PMID 16189514.
  18. ^ Frouin I, Maga G, Denegri M, Riva F, Savio M, Spadari S, Prosperi E, Scovassi AI, Human proliferating cell nuclear antigen, poly(ADP-ribose) polymerase-1, and p21waf1/cip1. A dynamic exchange of partners, in J. Biol. Chem., vol. 278, n. 41, ottobre 2003, pp. 39265–8, DOI:10.1074/jbc.C300098200, PMID 12930846.
  19. ^ Watanabe H, Pan ZQ, Schreiber-Agus N, DePinho RA, Hurwitz J, Xiong Y, Suppression of cell transformation by the cyclin-dependent kinase inhibitor p57KIP2 requires binding to proliferating cell nuclear antigen, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 95, n. 4, febbraio 1998, pp. 1392–7, DOI:10.1073/pnas.95.4.1392, PMC 19016, PMID 9465025.
  20. ^ Fotedar R, Mossi R, Fitzgerald P, Rousselle T, Maga G, Brickner H, Messier H, Kasibhatla S, Hübscher U, Fotedar A, A conserved domain of the large subunit of replication factor C binds PCNA and acts like a dominant negative inhibitor of DNA replication in mammalian cells, in EMBO J., vol. 15, n. 16, agosto 1996, pp. 4423–33, PMC 452166, PMID 8861969.
  21. ^ Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U, Regulation of DNA replication and repair proteins through interaction with the front side of proliferating cell nuclear antigen, in EMBO J., vol. 17, n. 8, aprile 1998, pp. 2412–25, DOI:10.1093/emboj/17.8.2412, PMC 1170584, PMID 9545252.
  22. ^ Gulbis JM, Kelman Z, Hurwitz J, O'Donnell M, Kuriyan J, Structure of the C-terminal region of p21(WAF1/CIP1) complexed with human PCNA, in Cell, vol. 87, n. 2, ottobre 1996, pp. 297–306, DOI:10.1016/S0092-8674(00)81347-1, PMID 8861913.
  23. ^ Touitou R, Richardson J, Bose S, Nakanishi M, Rivett J, Allday MJ, A degradation signal located in the C-terminus of p21WAF1/CIP1 is a binding site for the C8 alpha-subunit of the 20S proteasome, in EMBO J., vol. 20, n. 10, maggio 2001, pp. 2367–75, DOI:10.1093/emboj/20.10.2367, PMC 125454, PMID 11350925.
  24. ^ Yu P, Huang B, Shen M, Lau C, Chan E, Michel J, Xiong Y, Payan DG, Luo Y, p15(PAF), a novel PCNA associated factor with increased expression in tumor tissues, in Oncogene, vol. 20, n. 4, gennaio 2001, pp. 484–9, DOI:10.1038/sj.onc.1204113, PMID 11313979.
  25. ^ Wang Z, Bhattacharya N, Mixter PF, Wei W, Sedivy J, Magnuson NS, Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase, in Biochim. Biophys. Acta, vol. 1593, n. 1, dicembre 2002, pp. 45–55, DOI:10.1016/S0167-4889(02)00347-6, PMID 12431783.
  26. ^ Huang DY, Chang ZF, Interaction of human thymidine kinase 1 with p21(Waf1), in Biochem. J., vol. 356, Pt 3, giugno 2001, pp. 829–34, DOI:10.1042/0264-6021:3560829, PMC 1221910, PMID 11389691.
  27. ^ Oh H, Mammucari C, Nenci A, Cabodi S, Cohen SN, Dotto GP, Negative regulation of cell growth and differentiation by TSG101 through association with p21(Cip1/WAF1), in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, n. 8, aprile 2002, pp. 5430–5, DOI:10.1073/pnas.082123999, PMC 122786, PMID 11943869.

Collegamenti esterni

  Portale Biologia: accedi alle voci di Wikipedia che trattano di Biologia