Nato a New York City, Busch iniziò a scrivere nei primi anni 1920, collaborando a "Time Magazine" (fondato, tra gli altri, da suo cugino Briton Hadden). Prima di trasferirsi dieci anni più tardi a Hollywood, Busch ne era diventato redattore, pubblicando allo stesso tempo anche su "The New Yorker", dove faceva uscire ritratti e profili di famosi americani (articoli più tardi raccolti nel suo primo libro, Twenty-One Americans).
Trasferitosi intanto con la famiglia sulle colline di Encino, Busch cominciò a scrivere romanzi. Dopo The Carrington Incident (1941), pubblicò Duel in the Sun che fu un vero best seller, anche grazie alla trasposizione cinematografica Duello al sole che ne fece King Vidor nel 1946.
All'inizio degli anni 1950, dopo il divorzio, Busch lasciò Hollywood e andò nel nord della California, dove si mise ad allevare bestiame in un ranch e continuò a scrivere solo romanzi. Qui incontrò la seconda moglie, Carmencita Baker, e quindi la terza, Suzanne de Sanz (da cui avrà ulteriori quattro figli: Jerry, Peter, Briton e Nicholas).
Prima dell'ultimo romanzo, The Titan Game, Busch diventò una figura di spicco della scena letteraria di San Francisco (in città ambientò il romanzo California Street) e insegnò qualche corso alla Università della California.
Twenty-one Americans: Being Profiles of Some People Famous in Our Time, 1930
Duel on a Headland: A Portrait of Robinson Jeffers, 1935
The Carrington Incident, 1941
They Dream of Home, 1944
Duel in the Sun: A Novel of the Southwest, 1946; trad. di Bruno Fonzi, Duello al sole, Milano-Roma: Jandi Sapi, 1947; trad. Caterina Longanesi, Duello al sole, Milano: Mondadori, 1970
... Day of the Conquerors: A Novel, 1946
The Furies, 1949, trad. Dolores Marchetti, Le furie, Roma: Jandi Sapi, 1950
The Hate Merchant, 1953; trad. Egidio Modena, Il mercante d'odio, Milano: Baldini & Castoldi, 1955
The Actor: A Realistic Novel of Hollywood, 1955; trad. in Max Ehrlich, Una lettera giunge dal passato, Milano: Selezione dal Reader's Digest, 1956
California Street, 1959
The San Franciscans, 1962
The Gentleman from California, 1965
The Take Over, 1973
No Place for a Hero: A Historical Novel of California's "pathfinder" John C. Fremont, 1978