Leguizamo nasce a Bogotà, da padre di origini italiane e da madre di origini libanesi[senza fonte]. All'età di quattro anni Leguizamo e la sua famiglia emigrano negli Stati Uniti, stabilendosi nel Queens (New York); i suoi genitori divorziarono quando lui era adolescente. Da sempre appassionato per la recitazione, si iscrive all'Actors Studio, e si esibisce come comico in alcuni locali newyorkesi. Ottiene piccole parti in serie tv, come Miami Vice. Nel 1984, agli inizi di carriera, appare nel videoclip di MadonnaBorderline, in seguito debutta al cinema con un piccolo ruolo in Sangue misto.
Il 30 agosto 2015 viene pubblicato su YouTube, precisamente sul canale Vevo di Justin Bieber, il video musicale What Do You Mean? con la sua partecipazione al videoclip. Nell'autunno 2015 ha pubblicato il suo primo libro, una graphic novel dal titolo Ghetto Klown, edito da Abrams books. Ha presentato il libro il 20 settembre 2015 al Brooklyn Book Festival, durante un incontro con Jonathan Lethem, durante il quale ha raccontato quanto vivere a New York lo abbia influenzato. Nel 2018 recita nel film drammatico Nancy e nel 2021 doppia il personaggio di Bruno Madrigal nel 60° classico DisneyEncanto, un film in cui altri attori colombiani, come Angie Cepeda, María Cecilia Botero e Carolina Gaitán, doppiano anche altri personaggi.
Vita privata
Nel 1994 ha sposato l'attrice Yelba Osorio: i due hanno divorziato due anni dopo.
Dal 28 giugno 2003 è sposato con Justine Maurer, la costumista del film Carlito's Way, da cui ha avuto due figli.
Nelle versioni in italiano delle opere in cui ha recitato, John Leguizamo è stato doppiato da:
Fabrizio Vidale in E.R. - Medici in prima linea, Time X - Fuori tempo massimo, Poliziotto in prova, Waco, Il sole è anche una stella, The Menu, Ragazze elettriche, Waco - Il processo
Sandro Acerbo in Super Mario Bros., The Fan - Il mito, The Pest, Danni collaterali, The Take - Falso indiziato, Una notte violenta e silenziosa
Luigi Ferraro in E venne il giorno, John Wick, The Infiltrator, John Wick - Capitolo 2, When They See Us
Christian Iansante in S.O.S. Summer of Sam - Panico a New York, The Honeymooners, My Name Is Earl, Bloodline
Luca Ghignone in Spun, The Crash - Minaccia a Wall Street, Nancy, Harry Haft - Storia di un sopravvissuto
Fabio Boccanera in La terra dei morti viventi, The Kill Point, Le sorelle perfette, American Ultra
Marco Guadagno in Lo scroccone e il ladro, Moulin Rouge!
Tony Sansone in Time X - Fuori tempo massimo (ridoppiaggio)
Da doppiatore è sostituito da:
Claudio Bisio in L'era glaciale, L'era glaciale 2 - Il disgelo, Surviving Sid, L'era glaciale 3 - L'alba dei dinosauri, Scrat's Continental Crack-up, L'era glaciale 4 - Continenti alla deriva, L'era glaciale - In rotta di collisione
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