Gliflozine

Le gliflozine sono una classe di farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2. Agiscono inibendo il cotrasportatore 2 sodio / glucosio (SGLT-2) e sono quindi anche chiamati inibitori di SGLT-2.

L'efficacia del farmaco dipende dall'escrezione renale e impedisce al glucosio di entrare nella circolazione sanguigna promuovendo la glucosuria. Il meccanismo d'azione è indipendente dall'insulina.

Tre farmaci sono stati accettati dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti; dapagliflozin, canagliflozin ed empagliflozin. Canagliflozin è stato il primo inibitore SGLT-2 approvato dalla FDA, accettato nel marzo 2013. Dapagliflozin ed empagliflozin sono stati accettati nel 2014. Al canagliflozin è stato riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia oltre a ridurre il peso corporeo e la pressione sanguigna sistolica e diastolica.[1]

Ruolo dei reni nell'omeostasi del glucosio

Vi sono almeno quattro membri della famiglia del gene SLC-5, che sono trasportatori secondari di glucosio. Le proteine trasportatrici di sodio/ glucosio SGLT-1 e SGLT-2 sono i due membri principali della famiglia. Questi due membri si trovano nei reni, tra gli altri trasportatori, e sono i principali co-trasportatori lì correlati allo zucchero nel sangue. Hanno un ruolo nel riassorbimento renale del glucosio e nell'assorbimento intestinale del glucosio[2][3]

Il glucosio viene filtrato liberamente dai glomeruli e SGLT-1 e SGLT-2 riassorbono il glucosio dalla pre urina riportandolo nel plasma. SGLT-2 è responsabile del 90% del riassorbimento e SGLT-1 per l'altro 10%.[2][4]

Riassorbimento del glucosio dal nefrone

Proteina SGLT-2 e meccanismo d'azione delle gliflozine

SGLT2 è collocato sulla membrana apicale delle cellule tubulari e trasporta il glucosio dalla preurina all'interno della cellula. Questo viene fatto utilizzando il gradiente di sodio, prodotto dalle pompe ATPase sodio / potassio, quindi allo stesso tempo il glucosio viene trasportato nelle cellule, anche il sodio.

SGLT-2 è responsabile della maggior parte del riassorbimento del glucosio dalla pre urina.[2][5]

Le gliflozine vanno a bloccare SGLT2 , impedendogli di riassorbire il glucosio che di conseguenza rimarrà nelle urine . Normalmente non c'è glucosio nelle urine (compare nelle urine solo quando la glicemia supera i 180mg/dl). Le gliflozine , bloccando SGLT2 , fanno si che il glucosio finisca nelle urine anche sotto i 180mg/dl e in questo modo abbassano la glicemia .[6]

Farmacocinetica

L'emivita di eliminazione, la biodisponibilità, il legame proteico, la concentrazione ematica Cmax al tempo tmax e altri parametri di farmacocinetica dei vari farmaci di questa classe sono presenti nella tabella 2. Questi farmaci vengono escreti tutti nelle urine come metaboliti inattivi.[7][8][9][10]

TABELLA 2: PARAMETRI FARMACOCINETICI DI VARI SGLT - 2 INIBITORI[11]
Nome del farmaco Biodisponibilità Legame proteico tmax (ore) t1/2 (ore) Cmax Selettività SGLT2 su SGLT1
Canagliflozin 65% (dose da 300 mg) 99% 1 – 2 10.6 (100 dosaggio mg); 13.1 (dose da 300 mg) 1096 ng / mL (100 dosaggio mg); 3480 ng/mL (dose da 300 mg) 250 volte
Dapagliflozin 78% 91% 1 – 1,5 12.9 79.6 ng/mL (dose da 5 mg) ; 165.0 ng/mL (dose da 10 mg) 1200 volte
Empagliflozin 90 – 97% (topi); 89% (cani); 31% (ratti) 86,20% 1.5 13,2 (dose da 10 mg) ; 13,3 ore (dose da 25 mg) 259 nmol/L (dose da 10 mg) ; 687 nmol/l (dose da 25 mg ) 2500 volte
Ertugliflozin 70 - 90% 95% 0,5 - 1,5 11 - 17 268 ng/mL (dose da 15 mg) 2000 volte
Ipragliflozin
(50 mg)		 90% 96,30% 1 15 – 16 (dose da 50 mg) 975 ng/ml 360 volte
Luseogliflozin 35,3% (ratti maschi); 58,2% (ratti femmine); 92,7% (cani maschi) 96,0 – 96,3% 0,625±0,354 9,24±0,928 119±27,0 ng/ml 1650 volte
Tofogliflozin
(10 mg)		 97,50% 83% 0,75 6.8 489 ng/ml 2900 volte
  • C max  : Concentrazione sierica massima che il farmaco raggiunge nell'organismo dopo che il farmaco è stato e somministrato
  • t max  : Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica
  • t 1/2  : Emivita biologica

Note

  1. ^ B Haas, N Eckstein, V Pfeifer, P Mayer e M D S Hass, Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin, in Nutrition & diabetes, vol. 4, n. 11, Springer Science and Business Media LLC, 3 novembre 2014, pp. e143–e143, DOI:10.1038/nutd.2014.40, ISSN 2044-4052 (WC · ACNP), PMC 4259905, PMID 25365416.
  2. ^ a b c S. Nair e J.P.H. Wilding, Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors as a New Treatment for Diabetes Mellitus, in Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, n. 1, 2010, pp. 34-42, DOI:10.1210/jc.2009-0473, PMID 19892839.
  3. ^ E.M. Wright, B.A. Hirayama e D.F. Loo, Active sugar transport in health and disease, in Journal of Internal Medicine, vol. 261, n. 1, 2007, pp. 32-43, DOI:10.1111/j.1365-2796.2006.01746.x, PMID 17222166.
  4. ^ Kwang-Seop Song, Suk Ho Lee e Min Ju Kim, Synthesis and SAR of Thiazolylmethylphenyl Glucoside as Novel-Aryl Glucoside SGLT2 Inhibitors, in ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, n. 2, 10 febbraio 2011, pp. 182-187, DOI:10.1021/Ml100256c, PMID 24900297.
  5. ^ Sreeneeranj Kasichayanula, Xiaoni Liu e Melanie Pe Benito, The influence of kidney function on dapagliflozin exposure, metabolism and pharmacodynamics in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus, in British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 76, n. 3, 2013, pp. 432-444, DOI:10.1111/bcp.12056, PMID 23210765.
  6. ^ Di Renzo e Annunziato, Trattato di Farmacologia.
  7. ^ Greg L. Plosker, Dapagliflozin, in Drugs, vol. 72, n. 17, Springer Science and Business Media LLC, 2012, pp. 2289–2312, DOI:10.2165/11209910-000000000-00000, ISSN 0012-6667 (WC · ACNP).
  8. ^ Giardino, su drugs.com, Drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
  9. ^ Farsiga, su drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
  10. ^ Invoca, su drugs.com, Drugs.com. URL consultato il 31 ottobre 2014.
  11. ^ Tushar Madaan, Mod. Akhtar e Abul Kalam Najmi, Inibitori del Co Transporter 2 (SGLT2) del glucosio sodico: stato attuale e prospettive future, in Giornale europeo di scienze farmaceutiche, vol. 93, 2016, pp. 244 – 252, DOI:10.1016/j.ejps.2016.08.025, PMID 27531551.

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