Distigmina

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Distigmina
Nome IUPAC
(1-metilpiridin-1-ium-3-il) N-metil-N-{6-[metil-
(1-metilpiridin-1-io-3-il)ossicarbonilammino]
esil}carbammato dibromuro
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC22H32Br2N4O4
Massa molecolare (u)576,322 g/mol
Numero CAS15876-67-2
Numero EINECS240-013-0
Codice ATCN07AA03
PubChem27522
SMILES
C[N+]1=CC=CC(=C1)OC(=O)N(C)CCCCCCN(C)C(=O)OC2=C[N+](=CC=C2)C.[Br-].[Br-]
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Intramuscolare, orale
Dati farmacocinetici
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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La distigmina, in genere commercializzata come sale bromuro di distigmina, è un inibitore della colinesterasi, reversibile, con azione farmacologica molto simile a quella della piridostigmina e della neostigmina, ma più prolungata nel tempo. Chimicamente la molecola è un composto quaternario di ammonio.[1]
Il composto non è in vendita in Italia, ma in alcuni paesi europei (ad esempio nel Regno Unito) è venduto dalla società farmaceutica Sanofi-Aventis con il nome commerciale di Ubretid nella forma farmaceutica di compresse contenenti 5 mg di principio attivo.

Farmacodinamica

Distigmina agisce inibendo in modo reversibile l'enzima colinesterasi. Questo suo effetto determina un'intensificazione ed un prolungamento dell'azione dell'acetilcolina, un mediatore chimico fisiologicamente presente a livello delle terminazioni nervose colinergiche sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che nel sistema nervoso periferico (SNP).
In modo simile e sovrapponibile il composto comporta un'intensificazione dell'azione delle sostanze di tipo barbiturico e oppioide.

Farmacocinetica

Distigmina dopo somministrazione per via orale viene scarsamente assorbita dal tratto gastroenterico: la biodisponibilità si aggira intorno al 5% o meno.[2] L'inibizione massima della colinesterasi plasmatica raggiunge un picco a 9 ore dalla somministrazione intramuscolare di distigmina bromuro e persiste per un'intera giornata. Nel giro di 24 ore dall'intramuscolare il farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso l'emuntorio renale in una percentuale pari al 50%.[3] Dopo infusione endovenosa distigmina viene eliminata dall'organismo per l'85% con le urine e solo per una piccola frazione tramite escrezione biliare con le feci (4%). A seguito di somministrazione orale la situazione si rovescia con l'88% del farmaco eliminato con le feci e solo il 6.5% con le urine.[2]

Usi clinici

È indicata nella prevenzione pre-e post-operatoria dell'atonia intestinalee dell'ileo paralitico. Trova inoltre indicazione del trattamento della vescica neurogena[4][5] e nel trattamento della ritenzione urinaria post-operatoria (in quest'ultima indicazione appare più semplice e scevro da rischi il cateterismo vescicale).[6][7]

Il farmaco, in associazione con parasimpaticomimetici a breve durata d'azione, è stato utilizzato con successo nel trattamento della miastenia gravis.[8]

Effetti collaterali e indesiderati

In corso di trattamento si possono osservare diversi effetti avversi come sudorazione profusa, scialorrea, dolore addominale che può associarsi a diarrea. Alcuni soggetti riferiscono tenesmo vescicale, ovvero un bisogno continuo, quasi irrefrenabile, doloroso e spesso vano di mingere, associato a fastidiosa sensazione di calore e di bruciore urente.
Con relativa frequenza è stata anche segnalata l'insorgenza di miosi e di visione alterata. Raramente si possono verificare convulsioni[9] e disturbi di tipo parkinsoniano.[10] L'effetto avverso di maggior rischio che si può verificare durante il trattamento con distigmina bromuro è il blocco neuromuscolare dovuto all'accumulo di acetilcolina a livello delle placche motrici.

Controindicazioni

Distigmina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno degli eccipienti utilizzati nella formulazione farmacologica. Il farmaco è anche controindicato nelle ostruzioni spastiche o meccaniche del tratto gastrointestinale o urinario, nello shock post-operatorio grave e in caso di insufficienza circolatoria. Nei soggetti affetti da bradicardia, ipotensione, angina pectoris, asma bronchiale, malattia di Parkinson, epilessia, ulcera peptica la somministrazione deve essere eseguita con cautela.[11][12]

Dosi terapeutiche

La distigmina è somministrata per via intramuscolare a distanza di 12 ore dall'esecuzione di un'operazione chirurgica al dosaggio di 500 µg. Tale dose è ripetebile ogni 24 ore finché l'intestino non torna a canalizzarsi (ripresa delle evacuazioni) e la vescica ristabilisce le sue normali funzioni (ripresa delle minzioni).
Il farmaco può essere anche somministrato per via orale, in genere a stomaco vuoto, in dosi di 5 mg al giorno (equivalente a una compressa), in alcuni casi aumentabili fino a 10 mg/die. Nel trattamento della vescica neurogena i medesimi dosaggi vengono assunti a giorni alterni.

Sovradosaggio

I sintomi e segni da intossicazione acuta da distigmina dipendono da un'eccessiva stimolazione colinergica.[13][14] Un'eccessiva persistenza di acetilcolina può infatti condurre a broncocostrizione, bradicardia, ipotensione arteriosa, scialorrea, debolezza muscolare marcata, convulsioni, paralisi respiratoria, depressione respiratoria e coma da ipossiemia. Sono state descritte anche aritmie ventricolari. La somministrazione di atropina come antidoto è specifica e molto efficace per mitigare i gravi effetti collaterali di tipo muscarinico.

Note

  1. ^ HP. Breuel, W. Bohn-Olszewsky; SJ. Engelsen; EM. Samhaber; H. Niklaus, Inhibition of acetylcholinesterase by distigmine bromide (Ubretid)., in Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, vol. 31, n. 5, Mag 1993, pp. 230-5, PMID 8100221.
  2. ^ a b TB. Vree, J. Waitzinger; A. Hammermaier; S. Radhofer-Welte, Absolute bioavailability, pharmacokinetics, renal and biliary clearance of distigmine after a single oral dose in comparison to i.v. administration of 14C-distigmine-bromide in healthy volunteers., in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 37, n. 8, Ago 1999, pp. 393-403, PMID 10475142.
  3. ^ H. Kikuchi, A. Sato; S. Tomita; M. Kano, [Intestinal absorption, organ and tissue distribution of 3H labelled distigmine bromide (true cholinesterase inhibitor) in rats and mice]., in Nihon Naika Gakkai Zasshi, vol. 60, n. 4, Apr 1971, pp. 299-304, PMID 5103723.
  4. ^ J. Yeo, P. Southwell; E. Hindmarsh, Preliminary report on the effect of distigmine bromide on the neurogenic bladder., in Med J Aust, vol. 1, n. 3, Gen 1973, pp. 116-20, PMID 4690345.
  5. ^ J. Yeo, P. Southwell; S. Rutowski; H. Marchant-Williams, A further report on the effect of distigmine bromide (Ubretid) on the neurogenic bladder., in Med J Aust, vol. 2, n. 6, Ago 1974, pp. 201-3, PMID 4424051.
  6. ^ J. Walsh, J. Bonnar, Distigmine bromide (Ubretid) for the prevention of urinary retention after vaginal hysterectomy., in J Obstet Gynaecol Br Commonw, vol. 79, n. 4, Apr 1972, pp. 377-8, PMID 5025144.
  7. ^ MD. Cameron, Distigmine bromide (ubretid) in the prevention of postoperative retention of urine., in J Obstet Gynaecol Br Commonw, vol. 73, n. 5, Ott 1966, pp. 847-8, PMID 5331476.
  8. ^ T. Ishikawa, Y. Sato, [Effects of distigmine bromide in myasthenia grauis]., in Nihon Ganka Gakkai Zasshi, vol. 71, n. 12, Dic 1967, pp. 2226-35, PMID 5627676.
  9. ^ CE. Handler, Convulsions after distigmine bromide., in Anaesth Intensive Care, vol. 10, n. 2, Mag 1982, pp. 168-9, PMID 6125110.
  10. ^ S. Sato, K. Nakamura; T. Nakahara; T. Yamamoto, [Distigmine bromide induced Parkinsonism. A case report]., in Rinsho Shinkeigaku, vol. 45, n. 8, Ago 2005, pp. 600-2, PMID 16180710.
  11. ^ H. Yamabe, H. Yasue; K. Okumura; H. Ogawa; K. Obata; S. Oshima, Coronary spastic angina precipitated by the administration of an anticholinesterase drug (distigmine bromide)., in Am Heart J, vol. 120, n. 1, Lug 1990, pp. 211-3, PMID 1972859.
  12. ^ M. Suzuki, T. Yoshii; T. Ohtsuka; O. Sasaki; Y. Hara; T. Okura; Y. Shigematsu; M. Hamada; K. Hiwada, Coronary spastic angina induced by anticholinesterase medication for myasthenia gravis--a case report., in Angiology, vol. 51, n. 12, Dic 2000, pp. 1031-4, PMID 11132996.
  13. ^ M. Tada, N. Fujita; M. Umeda; H. Koike; H. Nagai, [A case of acute distigmine bromide intoxication in the therapeutic dosage for treatment of underactive neurogenic bladder]., in No To Shinkei, vol. 56, n. 5, Mag 2004, pp. 415-9, PMID 15279199.
  14. ^ S. Yamanaka, I. Fujita; T. Murota; M. Kawakita; T. Matsuda, [Cholinergic crisis following administration of distigmine bromide: a case report]., in Hinyokika Kiyo, vol. 48, n. 1, Gen 2002, pp. 21-3, PMID 11868380.

Bibliografia

  • (JA) Suzuki, Tanimura, Stability of distigmine bromine in aqueous solution, in Yakugaku Zasshi, vol. 90, n. 6, Tokyo, 1970, pp. 762-70.
  • (DE) Hertting, G., Lillie, Ch.; Harbich, I., Excretion of radioactivity in rats after intravenous and oral administration of tritiated hexamarium, a long-acting cholinesterase inhibitor, in Arzneimittel-Forschung, vol. 18, n. 4, Vienna, 1968, pp. 479-81.
  • (DE) Hohenegger, Lindner, Effect of the cholinesterase inhibitor Ubretid on diuresis and saluresis, in Wiener Klinische Wochenschrift, vol. 81, n. 45, 1969, pp. 823-4.

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