Questo tipo di classificazione permette, oltre che di distinguere il virus dalle proprie caratteristiche genetiche, di identificarne il metodo e le vie di replicazione.
Questi virus necessitano di utilizzare la DNA polimerasi cellulare, quindi per replicarsi devono trovarsi nel nucleo di una cellula in attiva replicazione. Fanno parte di questa classe per esempio le famiglieAdenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae. Quest'ultima rappresenta l'unico esempio conosciuto di virus di questa classe che replichi al di fuori del nucleo.
La maggior parte dei virus di questa classe hanno genomi circolari, e solitamente il ciclo di replicazione passa attraverso un intermedio a doppio filamento. Ne fanno parte, per esempio, le famiglie Parvoviridae e Anelloviridae.
Il genoma di questi virus è identico al mRNA, e di conseguenza può essere immediatamente tradotto in proteine virali. Come gli altri virus a RNA, questi sono meno dipendenti dal ciclo cellulare dell'ospite. Esempi: Picornaviridae, Togaviridae.
Il genoma di questi virus è complementare al mRNA, e di conseguenza deve essere trascritto prima che possa aver luogo la sintesi delle proteine virali. Come gli altri virus a RNA, questi sono meno dipendenti dal ciclo cellulare dell'ospite. Esempi: Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae.
Questi virus utilizzano la trascrittasi inversa per tradurre il loro genoma a RNA in un intermedio a DNA che viene replicato nel nucleo cellulare. La famiglia più conosciuta di questo gruppo è quella dei Retroviridae.