Récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes

PPARA
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 1I7G, 1K7L, 1KKQ, 2NPA, 2P54, 2REW, 2ZNN, 3ET1, 3FEI, 3G8I, 3KDT, 3KDU, 3SP6, 3VI8, 4BCR, 4CI4, 5AZT
Identifiants
Aliases	PPARA
IDs externes	MGI: 104740 HomoloGene: 21047 GeneCards: PPARA
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 22 humain[1] Locus 22q13.31 Début 46,150,521 bp[1] Fin 46,243,755 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 15 (souris)[2] Locus 15 E2|15 40.42 cM Début 85,619,184 bp[2] Fin 85,687,020 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans Médullaire rénale muqueuse jéjunale muscle biceps brachial Skeletal muscle tissue of biceps brachii right lobe of liver épithélium pigmentaire rétinien muscle de la cuisse ventricule droit body of tongue mucosa of sigmoid colon Fortement exprimé dans left lobe of liver right kidney muscle intercostal tissu adipeux brun muscle digastrique human kidney muscle sterno-cléido-mastoïdien diaphragme muscle soléaire transitional epithelium of urinary bladder Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire liaison ADN sequence-specific DNA binding protein domain specific binding DNA-binding transcription factor activity zinc ion binding DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific liaison ion métal RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding steroid hormone receptor activity DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific nuclear receptor activity liaison protéique ubiquitin conjugating enzyme binding liaison lipidique transcription factor binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific signaling receptor activity liaison de complexe macromoléculaire transcription coactivator binding liaison de phosphatase NFAT protein binding MDM2/MDM4 family protein binding transcription cis-regulatory region binding RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding fatty acid binding nuclear receptor coactivator activity Composant cellulaire noyau nucléoplasme RNA polymerase II transcription regulator complex Processus biologique lipoprotein metabolic process negative regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II positive regulation of fatty acid beta-oxidation negative regulation of glycolytic process response to hypoxia regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of blood pressure processus métabolique lipidique processus rythmique cicatrisation negative regulation of leukocyte cell-cell adhesion negative regulation of transcription by RNA polymerase II fatty acid transport negative regulation of protein binding negative regulation of appetite circadian regulation of gene expression transcription, DNA-templated fatty acid metabolic process behavioral response to nicotine régulation positive de la transcription dépendante de l'ADN negative regulation of cholesterol storage response to insulin développement du cœur intracellular receptor signaling pathway negative regulation of transcription regulatory region DNA binding negative regulation of sequestering of triglyceride regulation of circadian rhythm regulation of fatty acid metabolic process epidermis development régulation de l'expression des gènes enamel mineralization positive regulation of gluconeogenesis transcription initiation from RNA polymerase II promoter negative regulation of inflammatory response negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation positive regulation of transcription by RNA polymerase II steroid hormone mediated signaling pathway negative regulation of neuron death positive regulation of fatty acid oxidation regulation of lipid metabolic process transduction de signal développent d'un organisme multicellulaire hormone-mediated signaling pathway différenciation cellulaire response to lipid negative regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 5465 19013 Ensembl ENSG00000186951 ENSMUSG00000022383 UniProt Q07869 Q86SF0 P23204 RefSeq (mRNA) NM_001001928 NM_001001929 NM_001001930 NM_005036 NM_032644 NM_001362872 NM_001362873 NM_001393941 NM_001393942 NM_001393943 NM_001393944 NM_001393945 NM_001393946 NM_001393947 NM_001113418 NM_011144 RefSeq (protéine) NP_001001928 NP_005027 NP_001349801 NP_001349802 NP_001106889 NP_035274 Localisation (UCSC) Chr 22: 46.15 – 46.24 Mb Chr 15: 85.62 – 85.69 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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Le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (en anglais : PPAR-alpha), également connu sous le nom de NR1C1 (récepteur nucléaire de la sous-famille 1, groupe C, membre 1), est une protéine du récepteur nucléaire qui, chez l'homme, est codée par le gène PPARA. Avec le récepteur delta activé par les proliférateurs de peroxysomes et le récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, le PPAR-alpha fait partie de la sous-famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes. Il a été le premier membre de la famille PPAR à être cloné en 1990 par Stephen Green et a été identifié comme le récepteur nucléaire d'une classe diverse d'hépatocarcinogènes de rongeurs qui provoque la prolifération des peroxysomes. Son gène est PPARA situé sur le chromosome 22 humain

Fonctions

Transcriptome PPAR-alpha du foie de souris

Transcriptome PPAR-alpha des cellules hépatocytes humaines

Le PPAR-alpha est un facteur de transcription et un régulateur majeur du métabolisme des lipides dans le foie. Le PPAR-alpha est activé dans des conditions de privation d'énergie et est nécessaire au processus de cétogenèse, une réponse adaptative clé au jeûne prolongé. L'activation des PPAR-alpha favorise l'absorption, l'utilisation et le catabolisme des acides gras par la régulation des gènes impliqués dans le transport des acides gras, la liaison et l'activation des acides gras, et la β-oxydation des acides gras peroxysomaux et mitochondriaux. Le PPAR-alpha est principalement activé par la liaison de ligands. Les ligands synthétiques comprennent les médicaments à base de fibrates, qui sont utilisés pour traiter l'hyperlipidémie, et un ensemble varié d'insecticides, d'herbicides, de plastifiants et de solvants organiques collectivement appelés proliférateurs de peroxysomes. Les ligands endogènes comprennent des acides gras tels que l'acide arachidonique ainsi que d'autres acides gras polyinsaturés et divers composés dérivés d'acides gras tels que certains membres de la famille de l'acide 15-hydroxyicosatétraénoïque des métabolites de l'acide arachidonique, par exemple le 15(S)-HETE, le 15(R)-HETE, et le 15(S)-HpETE et l'acide 13-hydroxyoctadécadiénoïque, un métabolite de l'acide linoléique.

Distribution tissulaire

L'expression de PPAR-alpha est la plus élevée dans les tissus qui oxydent les acides gras à un rythme rapide. Chez les rongeurs, les plus hauts niveaux d'expression de l'ARNm des PPAR-alpha se trouvent dans le foie et les tissus adipeux bruns, suivis du cœur et des reins. Les niveaux d'expression PPAR-alpha les plus bas se trouvent dans l'intestin grêle et le gros intestin, les muscles squelettiques et les glandes surrénales. Le PPAR-alpha humain semble s'exprimer de manière plus égale dans divers tissus, avec une forte expression dans le foie, l'intestin, le cœur et les reins.

Études "Knockout" de ces gènes

Des études utilisant des souris dépourvues de PPAR-alpha fonctionnel indiquent que le PPAR-alpha est essentiel pour l'induction de la prolifération des peroxysomes par un ensemble diversifié de composés synthétiques appelés proliférateurs de peroxysomes. Les souris dépourvues de PPAR-alpha ont également une réponse altérée au jeûne, caractérisée par des perturbations métaboliques majeures, notamment de faibles taux plasmatiques de corps cétoniques, une hypoglycémie et un foie gras.

Pharmacologie

Le PPAR-alpha sert de récepteur cellulaire pour les fibrates, une classe de médicaments utilisés dans le traitement de la dyslipidémie. Les fibres abaissent efficacement les triglycérides sériques et augmentent le taux de cholestérol HDL sérique. Bien que des avantages cliniques du traitement par les fibrates aient été observés, les résultats globaux sont mitigés et ont conduit à des réserves quant à l'application à grande échelle des fibrates pour le traitement des maladies coronariennes, contrairement aux statines. Les agonistes PPAR-alpha peuvent avoir une valeur thérapeutique pour le traitement des maladies hépatiques grasses non alcooliques. Le PPAR-alpha peut également être un site d'action de certains anticonvulsivants.

Gènes ciblés

Le PPAR-alpha régit les processus biologiques en modifiant l'expression d'un grand nombre de gènes cibles. En conséquence, le rôle fonctionnel du PPAR-alpha est directement lié à la fonction biologique de ses gènes cibles. Les études de profilage de l'expression génétique ont indiqué que les gènes cibles PPAR-alpha se comptent par centaines. Les gènes cibles classiques de PPAR-alpha comprennent PDK4, ACOX1 et CPT1. L'analyse de l'expression des gènes à faible et à fort débit a permis de créer des cartes complètes illustrant le rôle du PPAR-alpha en tant que régulateur principal du métabolisme des lipides par la régulation de nombreux gènes impliqués dans divers aspects du métabolisme des lipides. Les cartes, construites pour le foie de souris et le foie humain, placent le PPAR-alpha au centre d'un pôle de régulation ayant un impact sur l'absorption des acides gras et la liaison intracellulaire, l'oxydation mitochondriale et la β-oxydation des acides gras peroxysomaux, la cétogenèse, le renouvellement des triglycérides, la gluconéogenèse et la synthèse/sécrétion de la bile.

Interactions

Il a été démontré que le récepteur alpha activé par les proliférateurs de péroxisomes interagit avec ces derniers :

• AIP[5]
• EP300[6],[7]
• HSP90AA1[5]
• NCOA1[6],[8]
• NCOR1[7]

Voir aussi

• Récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes
• Fibrate

Références

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000186951 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl, May 2017
3. « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
4. « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
5. Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH, « Evidence that peroxisome proliferator-activated receptor alpha is complexed with the 90-kDa heat shock protein and the hepatitis virus B X-associated protein 2 », J. Biol. Chem., vol. 278, n^o 7,‎ février 2003, p. 4467–73 (PMID 12482853, DOI 10.1074/jbc.M211261200)
6. Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M, « p300 functions as a coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha », J. Biol. Chem., vol. 272, n^o 52,‎ décembre 1997, p. 33435–43 (PMID 9407140, DOI 10.1074/jbc.272.52.33435)
7. Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M, « Identification of nuclear receptor corepressor as a peroxisome proliferator-activated receptor alpha interacting protein », J. Biol. Chem., vol. 274, n^o 22,‎ mai 1999, p. 15901–7 (PMID 10336495, DOI 10.1074/jbc.274.22.15901)
8. Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA, « A regulatory role for RIP140 in nuclear receptor activation », Mol. Endocrinol., vol. 12, n^o 6,‎ juin 1998, p. 864–81 (PMID 9626662, DOI 10.1210/mend.12.6.0123)

Annexes

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• Berger J, Moller DE, « The mechanisms of action of PPARs. », Annu. Rev. Med., vol. 53,‎ 2002, p. 409–35 (PMID 11818483, DOI 10.1146/annurev.med.53.082901.104018)
• Kuenzli S, Saurat JH, « Peroxisome proliferator-activated receptors in cutaneous biology. », Br. J. Dermatol., vol. 149, n^o 2,‎ 2003, p. 229–36 (PMID 12932225, DOI 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x)
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