Néoépitope

Les néoépitopes sont une classe de peptides liés au complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)[1]. Ils représentent les déterminants antigéniques des néoantigènes (en). Les néoépitopes sont reconnus par le système immunitaire comme cibles des lymphocytes T et peuvent déclencher une réponse immunitaire contre le cancer[2],[3].

Description

Les épitopes, également appelés déterminants antigéniques, font partie d'un antigène reconnu par le système immunitaire. Un néoépitope est un épitope que le système immunitaire n’a jamais rencontré auparavant. Il n'est donc pas soumis au principe de tolérance du système immunitaire[4]. Comme le produit du gène mutant n'est exprimé que dans les tumeurs et ne se trouve pas dans les cellules non cancéreuses, les néoépitopes peuvent provoquer une réponse vigoureuse des lymphocytes T[5]. La charge mutationelle tumorale (TMB, le nombre de mutations dans une région génétique ciblée dans l'ADN de la cellule cancéreuse) est en corrélation avec le nombre de néoépitopes et serait corrélé avec les chances de survie du patient après l'immunothérapie, bien que les résultats obtenus sur la relation néoantigène/immunogénicité soient contestés[6],[7],[8],[9].

Les néoépitopes résultent de modifications post-traductionnelles. L'ARNm traduit les informations de l'ADN en polypeptide composé de 20 acides aminés standards puis de protéines. Plusieurs des acides aminés standards peuvent être modifiés après traduction par des processus enzymatiques, ou peuvent être altérés par des réactions biochimiques spontanées (non enzymatiques)[10].

Il est de plus en plus évident que la reconnaissance immunitaire des néoépitopes produits par des mutations cancéreuses spécifiques est un mécanisme clé pour induire un rejet immunitaire de la tumeur[11].

Cible pour l’immunothérapie

Le cancer est une maladie spécifique à chaque patient et il n’existe pas deux tumeurs identiques. Ainsi, l'immunogénicité de chaque tumeur est unique[12]. Une nouvelle stratégie contre le cancer est la sélection d'épitopes pour une immunothérapie anticancéreuse individualisée ciblant le mutanome (en) de la tumeur[4].

L'immunothérapie individualisée du cancer recourt au système immunitaire adaptatif en faisant reconnaitre aux lymphocytes T des néoépitopes représentatifs d'un antigène mutant spécifique de la tumeur (néoantigène)[13]. L’un des défis consiste à identifier les néoépitopes qui déclenchent une réponse immunitaire appropriée (les plus immunogènes contre la tumeur)[14].

Article détaillé : Immunothérapie des cancers.

Vaccins contre le cancer

L’immunothérapie individualisée du cancer comprend la vaccination avec des néoépitopes dérivés de mutations tumorales. Le concept est basé sur une cartographie du mutanome spécifique d'une tumeur avec l'identification d'une gamme de néoépitopes appropriés pour un vaccin spécifique au patient[15]. On s’attend à ce que les néoépitopes contenus dans le vaccin activent des lymphocytes T contre ce cancer spécifique. Les premiers résultats de cette approche sont disponibles[16],[17],[18],[19].

Article détaillé : Vaccin contre le cancer.

Notes et références

  1. ↑ Leclerc M, Mezquita L, Guillebot De Nerville G, Tihy I, Malenica I, Chouaib S, Mami-Chouaib F, « Recent Advances in Lung Cancer Immunotherapy: Input of T-Cell Epitopes Associated With Impaired Peptide Processing », Frontiers in Immunology, vol. 10,‎ , p. 1505 (PMID 31333652, PMCID 6616108, DOI 10.3389/fimmu.2019.01505 Accès libre)
  2. ↑ Vormehr M, Diken M, Boegel S, Kreiter S, Türeci Ö, Sahin U, « Mutanome directed cancer immunotherapy », Current Opinion in Immunology, vol. 39,‎ , p. 14–22 (PMID 26716729, DOI 10.1016/j.coi.2015.12.001)
  3. ↑ Katsnelson A, « Mutations as munitions: Neoantigen vaccines get a closer look as cancer treatment », Nature Medicine, vol. 22, no 2,‎ , p. 122–4 (PMID 26845402, DOI 10.1038/nm0216-122, S2CID 26454626)
  4. ↑ a et b Vormehr M, Türeci Ö, Sahin U, « Harnessing Tumor Mutations for Truly Individualized Cancer Vaccines », Annual Review of Medicine, vol. 70,‎ , p. 395–407 (PMID 30691374, DOI 10.1146/annurev-med-042617-101816, S2CID 59341051)
  5. ↑ Heemskerk B, Kvistborg P, Schumacher TN, « The cancer antigenome », The EMBO Journal, vol. 32, no 2,‎ , p. 194–203 (PMID 23258224, PMCID 3553384, DOI 10.1038/emboj.2012.333)
  6. ↑ (en) Gurjao C, Tsukrov D, Imakaev M, Luquette LJ, Mirny LA, « Limited evidence of tumour mutational burden as a biomarker of response to immunotherapy », bioRxiv,‎ , p. 2020.09.03.260265 (DOI 10.1101/2020.09.03.260265, S2CID 221565320)
  7. ↑ Liu D, Schilling B, Liu D, Sucker A, Livingstone E, Jerby-Arnon L, Zimmer L, Gutzmer R, Satzger I, Loquai C, Grabbe S, Vokes N, Margolis CA, Conway J, He MX, Elmarakeby H, Dietlein F, Miao D, Tracy A, Gogas H, Goldinger SM, Utikal J, Blank CU, Rauschenberg R, von Bubnoff D, Krackhardt A, Weide B, Haferkamp S, Kiecker F, Izar B, Garraway L, Regev A, Flaherty K, Paschen A, Van Allen EM, Schadendorf D, « Integrative molecular and clinical modeling of clinical outcomes to PD1 blockade in patients with metastatic melanoma », Nature Medicine, vol. 25, no 12,‎ , p. 1916–1927 (PMID 31792460, PMCID 6898788, DOI 10.1038/s41591-019-0654-5)
  8. ↑ Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, Albiges L, Haanen JB, Larkin J, Mu XJ, Ching KA, Uemura M, Pal SK, Alekseev B, Gravis G, Campbell MT, Penkov K, Lee JL, Hariharan S, Wang X, Zhang W, Wang J, Chudnovsky A, di Pietro A, Donahue AC, Choueiri TK, « Avelumab plus axitinib versus sunitinib in advanced renal cell carcinoma: biomarker analysis of the phase 3 JAVELIN Renal 101 trial », Nature Medicine, vol. 26, no 11,‎ , p. 1733–1741 (PMID 32895571, PMCID 8493486, DOI 10.1038/s41591-020-1044-8 Accès libre)
  9. ↑ Wood MA, Weeder BR, David JK, Nellore A, Thompson RF, « Burden of tumor mutations, neoepitopes, and other variants are weak predictors of cancer immunotherapy response and overall survival », Genome Medicine, vol. 12, no 1,‎ , p. 33 (PMID 32228719, PMCID 7106909, DOI 10.1186/s13073-020-00729-2 Accès libre)
  10. ↑ James EA, Pietropaolo M, Mamula MJ, « Immune Recognition of β-Cells: Neoepitopes as Key Players in the Loss of Tolerance », Diabetes, vol. 67, no 6,‎ , p. 1035–1042 (PMID 29784651, PMCID 5961411, DOI 10.2337/dbi17-0030 Accès libre)
  11. ↑ Wilson EA, Anderson KS, « Lost in the crowd: identifying targetable MHC class I neoepitopes for cancer immunotherapy », Expert Review of Proteomics, vol. 15, no 12,‎ , p. 1065–1077 (PMID 30408427, DOI 10.1080/14789450.2018.1545578, S2CID 53242832)
  12. ↑ Brennick CA, George MM, Corwin WL, Srivastava PK, Ebrahimi-Nik H, « Neoepitopes as cancer immunotherapy targets: key challenges and opportunities », Immunotherapy, vol. 9, no 4,‎ , p. 361–371 (PMID 28303769, DOI 10.2217/imt-2016-0146 Accès libre)
  13. ↑ Feng YY, Griffith OL, Griffith M, « Clinical implications of neoepitope landscapes for adult and pediatric cancers », Genome Medicine, vol. 9, no 1,‎ , p. 77 (PMID 28854952, PMCID 5577778, DOI 10.1186/s13073-017-0470-9 Accès libre)
  14. ↑ Saini SK, Rekers N, Hadrup SR, « Novel tools to assist neoepitope targeting in personalized cancer immunotherapy », Annals of Oncology, vol. 28, no suppl_12,‎ , xii3–xii10 (PMID 29092006, DOI 10.1093/annonc/mdx544 Accès libre)
  15. ↑ Türeci Ö, Vormehr M, Diken M, Kreiter S, Huber C, Sahin U, « Targeting the Heterogeneity of Cancer with Individualized Neoepitope Vaccines », Clinical Cancer Research, vol. 22, no 8,‎ , p. 1885–96 (PMID 27084742, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-15-1509 Accès libre)
  16. ↑ Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, Kloke BP, Simon P, Löwer M, Bukur V, Tadmor AD, Luxemburger U, Schrörs B, Omokoko T, Vormehr M, Albrecht C, Paruzynski A, Kuhn AN, Buck J, Heesch S, Schreeb KH, Müller F, Ortseifer I, Vogler I, Godehardt E, Attig S, Rae R, Breitkreuz A, Tolliver C, Suchan M, Martic G, Hohberger A, Sorn P, Diekmann J, Ciesla J, Waksmann O, Brück AK, Witt M, Zillgen M, Rothermel A, Kasemann B, Langer D, Bolte S, Diken M, Kreiter S, Nemecek R, Gebhardt C, Grabbe S, Höller C, Utikal J, Huber C, Loquai C, Türeci Ö, « Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer », Nature, vol. 547, no 7662,‎ , p. 222–226 (PMID 28678784, DOI 10.1038/nature23003 Accès libre, Bibcode 2017Natur.547..222S)
  17. ↑ Ott PA, Hu Z, Keskin DB, Shukla SA, Sun J, Bozym DJ, Zhang W, Luoma A, Giobbie-Hurder A, Peter L, Chen C, Olive O, Carter TA, Li S, Lieb DJ, Eisenhaure T, Gjini E, Stevens J, Lane WJ, Javeri I, Nellaiappan K, Salazar AM, Daley H, Seaman M, Buchbinder EI, Yoon CH, Harden M, Lennon N, Gabriel S, Rodig SJ, Barouch DH, Aster JC, Getz G, Wucherpfennig K, Neuberg D, Ritz J, Lander ES, Fritsch EF, Hacohen N, Wu CJ, « An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma », Nature, vol. 547, no 7662,‎ , p. 217–221 (PMID 28678778, PMCID 5577644, DOI 10.1038/nature22991, Bibcode 2017Natur.547..217O)
  18. ↑ Hilf N, Kuttruff-Coqui S, Frenzel K, Bukur V, Stevanović S, Gouttefangeas C, Platten M, Tabatabai G, Dutoit V, van der Burg SH, Thor Straten P, Martínez-Ricarte F, Ponsati B, Okada H, Lassen U, Admon A, Ottensmeier CH, Ulges A, Kreiter S, von Deimling A, Skardelly M, Migliorini D, Kroep JR, Idorn M, Rodon J, Piró J, Poulsen HS, Shraibman B, McCann K, Mendrzyk R, Löwer M, Stieglbauer M, Britten CM, Capper D, Welters MJ, Sahuquillo J, Kiesel K, Derhovanessian E, Rusch E, Bunse L, Song C, Heesch S, Wagner C, Kemmer-Brück A, Ludwig J, Castle JC, Schoor O, Tadmor AD, Green E, Fritsche J, Meyer M, Pawlowski N, Dorner S, Hoffgaard F, Rössler B, Maurer D, Weinschenk T, Reinhardt C, Huber C, Rammensee HG, Singh-Jasuja H, Sahin U, Dietrich PY, Wick W, « Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma », Nature, vol. 565, no 7738,‎ , p. 240–245 (PMID 30568303, DOI 10.1038/s41586-018-0810-y, Bibcode 2019Natur.565..240H, S2CID 56480674, lire en ligne)
  19. ↑ Keskin DB, Anandappa AJ, Sun J, Tirosh I, Mathewson ND, Li S, Oliveira G, Giobbie-Hurder A, Felt K, Gjini E, Shukla SA, Hu Z, Li L, Le PM, Allesøe RL, Richman AR, Kowalczyk MS, Abdelrahman S, Geduldig JE, Charbonneau S, Pelton K, Iorgulescu JB, Elagina L, Zhang W, Olive O, McCluskey C, Olsen LR, Stevens J, Lane WJ, Salazar AM, Daley H, Wen PY, Chiocca EA, Harden M, Lennon NJ, Gabriel S, Getz G, Lander ES, Regev A, Ritz J, Neuberg D, Rodig SJ, Ligon KL, Suvà ML, Wucherpfennig KW, Hacohen N, Fritsch EF, Livak KJ, Ott PA, Wu CJ, Reardon DA, « Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial », Nature, vol. 565, no 7738,‎ , p. 234–239 (PMID 30568305, PMCID 6546179, DOI 10.1038/s41586-018-0792-9)

Voir aussi

Articles connexes