Sa carrière artistique débute après son passage à Los Angeles, en Californie, en 1998. Ses deux titres I've Committed Murder et Why Didn't You Call Me ont été enregistrés à cet endroit.
En 2001, Macy Gray est récompensée d'un Grammy Award de la meilleure performance vocale pop pour son titre I Try[3], titre qui est également nommé pour les prix de la Chanson de l'année et l'Enregistrement de l'année. Le titre I Try apparaît dans l'épisode pilote de la série Gilmore Girls. On peut également entendre ce titre dans l'un des épisodes les plus marquants de la série Spin City (dernier épisode de la saison 4, au moment des adieux entre Mike et son équipe). Elle a alors collaboré avec Fatboy Slim dans Halfway Between the Gutter and the Stars, les Black Eyed Peas (pour la chanson Request Line) et Slick Rick (pour la chanson The World is Yours dans la bande originale du film Rush Hour 2) alors qu'elle tournait dans Training Day. Elle est un peu boudée en 2001, lorsqu'elle oublie les paroles de l'hymne national américain.
Au cœur de la polémique, l'album The ID[4] est un échec commercial, calant en grande partie dans les bacs des États-Unis, malgré des collaborations avec John Frusciante et Erykah Badu, et malgré le titre Sweet Baby qui obtient la onzième place au hit parade. Peut-être cet échec est-il dû à la date de sortie de l'album, une semaine avant les attentats du 11 septembre 2001.
Elle travaille avec Carlos Santana pour son album Shaman. Puis, en 2003, elle réalise son troisième album, The Trouble With Being Myself. Un projet de dessin animé relatant l'enfance de Macy Gray est également développé mais jamais réalisé.
Macy a réalisé dix albums, un album de compilations et un album live.
Outkast et Sleepy Brown contribuent au nouvel album de Macy Gray, Big, sorti le . En 2011, elle chante sur The Mega Song, la chanson promotionnelle de Megaupload.
Macy Gray est mariée à Tracy Hinds[6] de 1996 à 1998 : ils ont trois enfants. En 2005, elle a ouvert une école de musique nommée The Macy Gray Music Academy[7],[8].