Lonafarnib

Lonafarnib
Image illustrative de l’article Lonafarnib
Identification
Nom UICPA 4-(2-(4-(8-chloro-3,10-dibromo-6,11-dihydro-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyridin-11-yl)-1-piperidinyl)-2-oxoéthyl)-1-piperidinecarboxamide
No CAS 193275-84-2
No ECHA 100.204.509
PubChem 148195
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C27H31Br2ClN4O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 638,822 ± 0,029 g/mol
C 50,76 %, H 4,89 %, Br 25,02 %, Cl 5,55 %, N 8,77 %, O 5,01 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le lonafarnib est une molécule développée comme inhibiteur de la farnésyl transférase et testé dans certains cancers.

Description

Son poids moléculaire est de 639 et la formule brute est C27H31Br2ClN4O2.

Le lonafarnib est également connu sous le nom de Lonafarnib et de Sarasar (Merck USA). C'est un inhibiteur de la farnésyl transférase historiquement dirigée contre une protéine kinase activée par un mitogène Ras/Raf. Des essais cliniques et précliniques ont suggéré que cet inhibiteur de la farnésyl transférase avait une activité sur les cancers humains y compris chez des personnes n'ayant pas la mutation Ras. Sur des modèles précliniques, l'activité est impressionnante aussi bien sur les tumeurs solides que sur les cancers du sang. Les premiers essais sur l'homme ont été décevants, mais la recherche continue en utilisant lonafarnib en association avec d'autres molécules.

Intérêt dans le syndrome de Hutchinson-Gilford

Dans la progéria (ou syndrome de Hutchinson-Gilford), le lonafarnib a une efficacité sur les complications osseuses, l'audition, sur la rigidité artérielle[2], l'atteinte neurologique[3] et la mortalité[4]. Une étude a montré une baisse significative de la mortalité (3,7% contre 33,3% sans traitement) lors d'un suivi médian de 2,2 ans.

En 2018, l'EMA a émis un avis favorable de PIP (Plan d’Investigation Pédiatrique) pour l'utilisation du lonafarnib contre la progéria[5]. C'est un premier pas avant, potentiellement, une demande d’AMM de la part du fabricant pour une commercialisation en Europe[6].

En novembre 2020, la FDA (administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) autorise son utilisation aux États-Unis dans le cadre de la progéria, permettant sa distribution[7].

A date de février 2021, 3 nouveaux essais cliniques sont en cours aux États-Unis pour évaluer l'efficacité du lonafarnib dans le syndrome de Hutchinson-Gilford[8].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT et al. Clinical trial of a farnesyltransferase inhibitor in children with Hutchinson-Gilford progeria syndrome, Proc Natl Acad Sci U S A, 2012;109:16666–16671
  3. ↑ Ullrich NJ, Kieran MW, Miller DT, Gordon LB, Cho YJ, Silvera VM, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Kleinman ME. Neurologic features of Hutchinson-Gilford progeria syndrome after lonafarnib treatment, Neurology, 2013;81:427–430
  4. ↑ Gordon LB, Shappell H, Massaro J et al. Association of lonafarnib treatment vs no treatment with mortality rate in patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome, JAMA, 2018;319:1687-1695
  5. ↑ (en) « EU/3/18/2118 », sur ema.europa.eu (consulté le )
  6. ↑ « Avis et recommandations du Comité des médicaments pédiatriques (PDCO) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) – Réunion du 27 - 29 mai 2019 - Point d'Information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  7. ↑ (en) Office of the Commissioner, « FDA Approves First Treatment for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome and Some Progeroid Laminopathies », sur FDA, (consulté le )
  8. ↑ (en) « Search of: Progeria | Lonafarnib - List Results - ClinicalTrials.gov », sur clinicaltrials.gov (consulté le )