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Une suite parait fin 1995 uniquement sur bornes d'arcade. Un épisode s'inspirant du deuxième volet spécialement réalisé pour la Nintendo 64, sort à la fin de l'année 1996.
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Le gameplay de Killer Instinct se compose des coups classiques des jeux de combat en 2D. Les coups de poing et coups de pied sont configurés avec trois boutons distincts, un bouton pour le coup rapide, un pour le coup moyen et un pour le coup violent[3]. Sauter, s'accroupir et se déplacer font partie des autres commandes de base. Le système de jeu inclut également les blocages haut et bas.
Les combos constituent l'élément principal du gameplay de Killer Instinct[4]. Chaque personnage possède une technique appelée « Combo Breaker », qui consiste à interrompre le combo de l'adversaire[5]. Les Combo Breaker sont également calqués sur les mouvements de bases (rapide, moyen et violent). Pour briser un coup, la manipulation à réaliser dépend du type de coup porté. Un Combo Breaker rapide brise un coup moyen, un Combo Breaker moyen brise un coup violent et un Combo Breaker violent brise un coup rapide[3].
Le jeu possède également un enchaînement de coups appelé « Ultra Combos », réalisable lorsque la barre de vie de l'adversaire clignote dans le but de l'achever. Lors de son exécution, le personnage inflige rapidement un minimum de 20 coups qui terrassent son opposant. Le joueur peut exécuter un combo jusqu'à 46 coups à la suite[1]. Il s'agit du seul combo qu'il n'est pas possible de contrer. Des fatalités sont également présentes pour la fin des combats, et chaque combattant dispose de trois différentes fatalités[6].