En 1864, les lois sur l'isolement national étaient encore en vigueur au Japon, et les Japonais n'étaient pas autorisés à voyager outre-mer sans permission du gouvernement. Cependant, Neesima avait étudié intensivement plusieurs matières du rangaku, et était déterminé à aller en Amérique. À 21 ans, il a supplié le capitaine William T. Savory, de Salem, de Massachusetts, commandant du brick Berlin, de l'emmener aux États-Unis, afin d'étudier la science occidentale et le christianisme. Le capitaine Savory accepta de l'aider, à condition que Neesima monte à bord pendant la nuit, sans aide de l'équipage. Sachant que Neesima pouvait être exécuté en cas d'arrestation, Savory a caché Neesima dans sa chambre pour les douaniers. Il a ensuite obtenu le passage de Neesima de Chine jusqu'aux États-Unis sur le Wild Rover, commandé par le capitaine Horace Taylor de Chatham, Massachusetts. Le Wild Rover appartenait à Alpheus Hardy.
Quand il est arrivé à Andover, Massachusetts, il a été parrainé par Alpheus et Susan Hardy, les membres de la Old South Church. Il a fréquenté la Phillips Academy de 1865 à 1867, puis le Amherst College de 1867 à 1870. En recevant un diplôme d'Amherst, Neesima est devenu le premier japonais à recevoir un diplôme d'une université occidentale.
En 1866, il fut baptisé et de 1870 à 1874, il étudia au séminaire théologique d'Andover. En 1874, il est devenu le premier japonais à être ordonné en tant que ministreprotestant.
Quand la mission Iwakura visita les États-Unis pendant son tour du monde, il a aidé en tant qu'interprète. Neesima a assisté à la soixante-cinquième réunion annuelle de la congrégation de l'église à Rutland, Vermont en 1874, et a lancé un appel aux fonds pour construire une école chrétienne au Japon. Avec le soutien et les fonds reçus, il est retourné au Japon, et, en 1875, fonda une école à Kyoto, qui s'est développé rapidement et est devenu l'université Doshisha.
Il a été aidé par son épouse Yae Neesima et son beau-frère Yamamoto Kakuma, qui étaient également en activité avec la communauté chrétienne locale de Kyoto. En 1889, l'université d'Amherst lui a attribué un doctorat honorifique, le premier attribué à un japonais. Il est mort à Ōiso, préfecture de Kanagawa, et a été enterré à Kyoto.
Il a été honoré sur un timbre-poste japonais en 1950.
En son honneur, l'université junior de Niijima Gakuen (l新島学園短期大学, Niijima gakuen tanki daigaku) a été fondée. C'est une université junior privée à Takasaki, Gunma, Japon. De même, il y a l'université senoir Niijima Gakuen, qui a des liens étroits à l'université Doshisha.