À l'âge de vingt-deux ans, il émigre aux États-Unis et s'installe à Philadelphie. Tôt dans sa carrière, il peint des portraits à l'huile et crée des miniatures. Entre 1841 et 1848, il réalise des planches pour le Graham's Magazine publié par George Rex Graham. En 1843, il devient rédacteur en chef et propriétaire du Campbell's Foreign Semi-Monthly Magazine et, entre 1849 et 1852, il collabore avec Graham pour publier le Sartain's Union Magazine.
En juin 1849, quatre mois avant la mort d'Edgar Allan Poe dont il est un collègue et un ami, Poe se rend inopinément chez Sartain dans sa maison de Philadelphie en clamant qu'il est poursuivi par des « chaises longues »[1] et qu'il envisage le suicide. Poe demande à emprunter le rasoir de Sartain, affirmant qu'il a l'intention de raser sa moustache pour tenter d'échapper à ses mystérieux poursuivants. Inquiet des idées suicidaires de son ami, Sartain déclare qu'il n'a pas de rasoir chez lui. Il nota plus tard cet incident dans ses mémoires.