Il est transféré le chez les Athletics d'Oakland et est reconverti en stoppeur. Il est sélectionné à son premier match des étoiles un an plus tard.
Agent libre après la saison 2001, il signe chez les Cardinals de Saint-Louis où il joue pendant sept saisons. Sélectionné une deuxième fois au match des étoiles en 2004, il remporte le challenge du nombre de sauvetages (47) en Ligue nationale cette même saison[2]. Il joue la Série mondiale 2004, perdue par les Cards, mais se blesse lors de la saison 2006 et ne participe pas sur le terrain à la victoire en Série mondiale 2006.
Le , Jason Isringhausen quitte l'équipe à la suite d'un problème de tendons. Il signe chez les Rays de Tampa Bay le et commence la saison sur la liste des blessés avant de rejoindre l'effectif actif à la mi-mai. Il conserve une moyenne de points mérités de 2,25 en huit manches lancées pour les Rays, encaissant la défaite à sa seule décision. Le 13 juin, une autre blessure au coude met fin à sa saison[3].
En 2010, il lance en ligue mineure pour les Louisville Bats, club-école des Reds de Cincinnati. En février 2011, les Mets de New York lui offrent une nouvelle chance en lui offrant un contrat des ligues mineures et une invitation à leur entraînement de printemps[4]. Il lance 53 matchs pour les Mets en 2011, mais est rarement utilisé comme stoppeur. Il retrouve ses anciennes fonctions après l'échange qui envoie Francisco Rodríguez à Milwaukee en juillet. Isringhausen réussit 7 sauvetages pour les Mets dans la seconde partie de la saison. Le face aux Padres de San Diego, il protège la 300e victoire de sa carrière[5] et rejoint ainsi le membre du Temple de la renommée du baseballBruce Sutter pour le nombre de sauvetages. Il est le 23e releveur de l'histoire à atteindre le nombre de 300[6].
Il dispute 50 parties et lance 45 manches et deux tiers pour les Angels, remportant trois victoires contre deux défaites. Sa moyenne de points mérités s'élève 4,14.
Âgé de 40 ans, Isringhausen accepte d'un poste d'entraîneur bénévole dans un collège en Illinois au début 2013 mais se dit ouvert à un retour au baseball majeur si l'occasion se présente[8].
De 1995 à 2012, Isringhausen est apparu dans 724 parties des majeures, dont 672 comme releveur. Il a joué dans 16 saisons, étant absent du jeu en 2010. Il compte 300 sauvetages, 51 victoires, 55 défaites et un 830 retraits sur des prises. Après la saison 2012, il est 22e sur la liste des meneurs pour les sauvetages dans l'histoire. Sa moyenne de points mérités en carrière se chiffre à 3,64.