Les Danois mettent en place sur les îles le commerce du sucre, des esclaves et autres marchandises. La culture de la canne à sucre est une activité économique majeure pendant de nombreuses années, avec des esclaves utilisés comme main-d'œuvre. En 1733 aussi, une longue sècheresse, suivie par un ouragan amène les esclaves de St. John, principalement des membres de l'ethnie Akwamu, originaires du Ghana, à se lancer dans une rébellion, et prendre le contrôle de l'île pendant six mois. Le Danemark demande alors l'aide de la France, présente non loin à la Martinique, pour mettre fin aux soulèvements.
À la suite d'une autre révolte d'esclaves plus d'un siècle plus tard, en 1848, le gouverneur Peter von Scholten libère officiellement les derniers esclaves.
Acquisition par les États-Unis en 1917
Les États-Unis tentent d'acheter les îles une première fois au Danemark en 1899 pour résister à des incursions européennes dans les Amériques. L'échec est attribué à l'influence du Kaiser Guillaume II et à l'Empire allemand.
Au cours de la Première Guerre mondiale, la crainte de l'influence croissante allemande dans la région des Caraïbes incite le président Woodrow Wilson à faire une nouvelle offre. Les îles vierges sont ainsi achetées au Danemark par les États-Unis en 1917 dans le cadre du Traité des Antilles danoises. Un accord est trouvé sur un montant de 25 millions de dollars.
Années 1930 et 1940
L'abrogation de la prohibition aux États-Unis au cours des années 1930, a accru la demande de travailleurs des plantations, mais l'absence historique d'une tradition agricole paysanne a pénalisé la première vague d'immigrants.
La loi organique de 1936 a établi un gouvernement pour les Îles Vierges américaines, en remplacement de dispositions temporaires précédentes. C'est l'époque au cours de laquelle a été définie une nouvelle politique de diversification des exportations par l'intermédiaire de l'industrie légère et du tourisme.
Réformes des années 1960 et 1970
Les îles sont restées sous le contrôle direct du gouvernement américain jusqu'en 1968, lorsque les habitants ont été autorisés à élire leur propre gouverneur. Auparavant, les gouverneurs étaient nommés d'abord par l'État-Major de la marine américaine, puis par le ministère de l'Intérieur à Washington, en raison de la position stratégique des îles. En 1972, les habitants ont élu leur premier délégué, sans droit de vote, au Congrès des États-Unis.