GC376

GC376
Image illustrative de l’article GC376
Structure du GC376
Identification
Nom UICPA (2S)-1-hydroxy-2-[[(2S)-4-méthyl-2-(phénylméthoxycarbonylamino)­pentanoyl]amino]-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propane-1-sulfonate de sodium
No CAS 1416992-39-6
PubChem 71481119
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C21H30N3NaO8S
Masse molaire[1] 507,533 ± 0,027 g/mol
C 49,7 %, H 5,96 %, N 8,28 %, Na 4,53 %, O 25,22 %, S 6,32 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le GC376 est un antiviral à large spectre en cours de développement par le laboratoire pharmaceutique Anivive Lifesciences pour usage thérapeutique chez l'homme et l'animal. Anivive exploite depuis 2018 le brevet de l'université d'État du Kansas sur le GC376[2]. Cette molécule présente une activité contre de nombreux virus humains et animaux, y compris les coronavirus et les norovirus[3] ; les recherches les plus avancées concernent les études in vivo chez le chat pour traiter la péritonite infectieuse féline, maladie mortelle provoquée par un coronavirus félin[4]. D'autres recherches ciblent le virus de la diarrhée épidémique porcine[5].

Développement

La molécule GC376 ayant une activité antivirale à large spectre contre les coronavirus[6], son application éventuelle contre le SARS-CoV-2 a fait l'objet de recherches dès le début de la pandémie de COVID-19[7]. Des chercheurs de l'université de l'Arizona ont diffusé en prépublication des études in vitro indiquant que le GC376 serait très actif contre la protéase 3C-like (3CLpro) du SARS-CoV-2[8]. Une autre équipe, à l'Université de l'Alberta, a par la suite publié des travaux confirmant l'activité du GC376 contre la 3CLpro du SARS-CoV-2 mais indiquant également un puissant effet antiviral[9]. Lors d'un symposium virtuel sur le COVID-19 organisé à l'Institut Zuckerman de l'Université Columbia, les recherches sur le sujet dirigées par David Ho ont été rendues publiques, le GC376 étant alors qualifé d'inhibiteur de protéase le plus prometteur dans le laboratoire de Ho[10].

Mode d'action

Le HC376 est un inhibiteur de protéase. Il agit par inhibition compétitive de la protéase 3C-like commune à de nombreux virus du groupe IV de la classification Baltimore, c'est-à-dire des virus à ARN monocaténaire de polarité positive. Cette protéase, notée 3CLpro, a pour fonction de cliver la polyprotéine virale en protéines non structurales indispensables à la réplication virale. D'un point de vue chimique, le GC376 un adduit de bisulfite sur le groupe aldéhyde du GC373, et il se comporte comme un promédicament pour ce dernier. C'est cet aldéhyde qui forme une liaison covalente avec le résidu de cystéine Cys144 du site catalytique de la protéase en donnant un monothioacétal qui bloque l'enzyme[5],[9].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ (en) « Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease », sur k-state.edu, Université d'État du Kansas, (consulté le ).
  3. ↑ (en) Daisuke Takahashi, Yunjeong Kim, Scott Lovell, Om Prakash, William C. Groutas et Kyeong-Ok Chang, « Structural and inhibitor studies of norovirus 3C-like proteases », Virus Research, vol. 178, no 2,‎ , p. 437-444 (PMID 24055466, PMCID 3840063, DOI 10.1016/j.virusres.2013.09.008, lire en ligne Accès libre)
  4. ↑ (en) Niels C. Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C. Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand, William C. Groutas, Michael Bannasch, Juliana M. Meadows et Kyeong-Ok Chang, « Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis », Journal of Feline Medicine and Surgery, vol. 20, no 4,‎ , p. 378-392 (PMID 28901812, PMCID 5871025, DOI 10.1177/1098612X17729626, lire en ligne Accès libre)
  5. ↑ a et b (en) Gang Ye, Xiaowei Wang, Xiaohan Tong, Yuejun Shi, Zhen F. Fu et Guiqing Peng, « Structural Basis for Inhibiting Porcine Epidemic Diarrhea Virus Replication with the 3C-Like Protease Inhibitor GC376 », Viruses, vol. 12, no 2,‎ , p. 240 (PMID 32098094, DOI 10.3390/v12020240, Bibcode 7077318, lire en ligne Accès libre)
  6. ↑ (en) Thanigaimalai Pillaiyar, Sangeetha Meenakshisundaram et Manoj Manickam, « Recent discovery and development of inhibitors targeting coronaviruses », Drug Discovery Today, vol. 25, no 4,‎ , p. 668-688 (PMID 32006468, PMCID 7102522, DOI 10.1016/j.drudis.2020.01.015, lire en ligne Accès libre)
  7. ↑ (en) Jared S. Morse, Tyler Lalonde, Shiqing Xu et Wenshe Ray Liu, « Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV », ChemBioChem, vol. 21, no 5,‎ , p. 730-738 (PMID 32022370, DOI 10.1002/cbic.202000047, Bibcode 7162020, lire en ligne Accès libre)
  8. ↑ (en) Chunlong Ma, Michael D. Sacco, Brett Hurst, Julia A. Townsend, Yanmei Hu, Tommy Szeto, Xiujun Zhang, Bart Tarbet, Michael T. Marty, Yu Chen, et Jun Wang, « Boceprevir, GC-376, and calpain inhibitors II, XII inhibit SARS-CoV-2 viral replication by targeting the viral main protease », bioRxiv,‎ (PMID 32511378, PMCID 7263507, DOI 10.1101/2020.04.20.051581, S2CID 216145410, lire en ligne Accès libre)
  9. ↑ a et b (en) Wayne Vuong, Muhammad Bashir Khan, Conrad Fischer, Elena Arutyunova, Tess Lamer, Justin Shields, Holly A. Saffran, Ryan T. McKay, Marco J. van Belkum, Michael A. Joyce, Howard S. Young, D. Lorne Tyrrell, John C. Vederas et M. Joanne Lemieux, « Feline coronavirus drug inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication », Nature Communications, vol. 11, no 1,‎ , article no 4282 (PMID 32855413, DOI 10.1038/s41467-020-18096-2, Bibcode 7453019, S2CID 218551888, lire en ligne Accès libre)
  10. ↑ (en) « Brent Stockwell, COVID-19 Virtual Symposium May 6, 2020 » [vidéo], sur youtube.com, Institut Zuckerman à l'Université Columbia, (consulté le ).