En 1986, âgé de 33 ans, Fred Upton se présente à la Chambre des représentants des États-Unis dans le 4e district du Michigan, une circonscription rurale et conservatrice du sud-ouest du Michigan. Il décroche l'investiture du Parti républicain en battant le représentant sortant, Mark Siljander(en), fondamentaliste chrétien et successeur de Stockman au Congrès. Upton rassemble en effet 55 % des voix lors de la primaire, en se présentant comme un conservateur plus classique que Siljander[2]. En , il est élu représentant des Etats-Unis avec 62 % des suffrages face au démocrate Dan Roche[3].
À partir des élections de 1992, son district devient le 6e district du Michigan. Mettant en avant son travail bipartisan, Fred Upton est facilement réélu tous les deux ans, à l'exception de l'élection de 2018 — la plus serrée de sa carrière[4].
Du 112e au 114e congrès, il préside la commission sur l'énergie et le commerce de la Chambre des représentants[1].
Climatosceptique, il reconnait l'existence du réchauffement climatique mais estime que l'activité humaine n'y tient aucun rôle. Il s'est opposé aux mesures visant à protéger l'environnement, utilisant pour cela sa fonction de président de la commission sur l'énergie et le commerce de la Chambre des représentants. Il est l'auteur en 2011 d'un projet de loi, adopté par la Chambre mais rejeté par le Sénat à majorité démocrate, visant à interdire à l'Environmental Protection Agency de promulguer des réglementations relatives à la lutte contre le changement climatique[6].
Le , après l'assaut du Capitole par des partisans de Donald Trump, il est l'un des dix élus républicains à voter en faveur de la mise en accusation de Trump[8], estimant que le Congrès doit envoyer un message clair au président et ajoutant « trop, c'est trop » (« enough is enough »)[9]. Il devient ainsi le premier représentant de l'histoire à voter l'impeachment de deux présidents différents, après avoir voté la mise en accusation de Bill Clinton en 1998[7].
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