Pour 2018, Franco Morbidelli reste dans le team Marc VDS Racing Team, mais monte dans la catégorie MotoGP sur une Honda, avec comme coéquipier Tom Lüthi son principal rival de son titre en Moto2. Il termine 15e du championnat du monde et s'adjuge le titre de Rookie de l'année devant Hafizh Syahrin
2019 : Transfert chez Yamaha Petronas
En 2019, il intègre le team Yamaha Petronas SRT en compagnie du français Fabio Quartararo pour un contrat de deux ans. Avec 4 cinquièmes places pour meilleurs résultats, l'italien se classe 10e du championnat avec 115 points.
2020 : Vice-Champion du Monde
En 2020, Morbidelli prolonge au sein du team Yamaha Petronas SRT, toujours aux côtés de Quartararo. Le pilote romain décroche son premier podium en catégorie reine dès la troisième épreuve de la saison au Grand Prix de République Tchèque avec une 2e place.
Lors du Grand Prix suivant en Autriche, il est impliqué dans un impressionnant accident avec Johann Zarco dans lequel sa M1 et la Desmocedici du français s'envolent au travers du circuit, heureusement sans faire de blessé[2].
Lors du Grand Prix de Saint-Marin, après avoir pris un très bon départ, Morbidelli parvient à s'échapper en tête quelques tours plus tard pour remporter sa première victoire en MotoGP[3]. Deux Grand Prix plus tard, Il décroche sa première pole position en Catalogne[4], mais c'est bien son coéquipier Fabio Quartararo qui gagne la course. Un mois plus tard, Il remporte la deuxième course lors du Grand Prix de Teruel devant les deux Suzuki de Álex Rins et de Joan Mir.
Après une seconde pole position sur lors Grand Prix Valence, Il remporte aussi une troisième victoire après un duel face à Jack Miller dans le dernier tour. Mir terminant 7e place lui suffit pour devenir champion[5]. Lors de la dernière manche au
Portugal, Morbidelli a terminé la saison avec son cinquième podium de la saison pour terminer le championnat en tant que vice-champion à 13 points de Mir.