Il débute très jeune avec des courts métrages remarqués, sur le monde de l'enfance : Bambini (1951), ou les petits métiers méconnus : Ombrelli (1952). Son documentaire Zona pericolosa (1951) est une violente satire contre le monde de la bande dessinée. En 1953, il collabore avec Luchino Visconti dans l’épisode de Siamo Donne interprété par Anna Magnani et la même année il réalise avec Cesare ZavattiniStoria di Caterina, un segment du film L'amore in città (L'Amour à la ville). Il atteint la célébrité en Italie grâce à son film Les Égarés (Gli sbandati, 1955) qui analyse d'une façon convaincante la situation de l'Italie en 1943.
Francesco Maselli réalise ensuite plusieurs études de mœurs comme La Femme du jour (La donna del giorno) en 1956, une critique du monde de la publicité et de la presse « rose ». Il obtient un grand succès avec I delfini, un portrait psychologique et social d'un groupe de jeune de la bourgeoisie de province. En 1964 il réalise Gli Indifferenti (Les Deux Rivales), inspiré du roman d'Alberto Moravia avec Claudia Cardinale et Rod Steiger, un portrait psychologique d'une famille en décadence. Il renoue avec le film politique dans Lettera aperta a un giornale della sera (1970), en partie autobiographique, dans lequel il raconte l’épopée d'un groupe d'intellectuels de gauche qui, s'ennuyant dans leur routine quotidienne, décident de fonder une brigade internationale de combattants pour le Viêt Nam et annoncent leur dessein dans une lettre ouverte qui est malencontreusement publiée par un journal. En 1975, Le Soupçon (Il sospetto) relate le destin d'un militant communiste clandestin dans l'Italie fasciste, et réunit Gian Maria Volonte et Annie Girardot.
En 2010 il reçoit le prix Federico Fellini 8 1/2 pour l’excellence artistique décerné par le Bari International Film Festival (Bif&st) de Bari. Il apparaît dans le rôle d'un professeur dans Amarcord de Fellini.
Maselli fut pendant des années président de l'„Associazione Nazionale degli Autori Cinematografici“ et un des fondateurs de l'„Alleanza Mondiale del Cinema“[3].
Francesco Maselli fut pendant dix-sept ans le compagnon de Goliarda Sapienza. Engagé à gauche, il a été jusqu’en 1989 membre de la Commission Culturelle de la Direction du Parti communiste italien et depuis 1992 du Comité Politique National de la Refondation Communiste[4].
Francesco Maselli est mort à Rome le 21 mars 2023 à l'âge de 92 ans[1].