Solitromicina

Solitromicina
Identificadores
Número CAS 760981-83-7
DrugBank DB09308
ChemSpider 25056854
UNII 9U1ETH79CK
KEGG D09965
ChEMBL 1240704
Datos químicos
Fórmula C43H65N6FO10 
InChI=1S/C43H65FN6O10/c1-12-32-43(8)35(50(40(55)60-43)19-14-13-18-49-23-30(46-47-49)28-16-15-17-29(45)21-28)26(4)33(51)24(2)22-41(6,56-11)37(27(5)36(53)42(7,44)39(54)58-32)59-38-34(52)31(48(9)10)20-25(3)57-38/h15-17,21,23-27,31-32,34-35,37-38,52H,12-14,18-20,22,45H2,1-11H3/t24-,25-,26+,27+,31+,32-,34-,35-,37-,38+,41-,42+,43-/m1/s1
Key: IXXFZUPTQVDPPK-ZAWHAJPISA-N
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La solitromicina (nombre comercial Solithera) es un antibiótico cetólido en desarrollo clínico para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad [1]​ y otras infecciones.[2]​

La solitromicina muestra una excelente actividad in vitro contra un amplio espectro de patógenos grampositivos en las vías respiratorias,[3]​[4]​ incluidas las cepas resistentes a los macrólidos.[5]​ La solitromicina tienen actividad contra los patógenos respiratorios grampositivos y gramnegativos fastidiosos más comunes,[6]​[7]​ y se está evaluando su utilidad en el tratamiento de la gonorrea .

Estudios preclínicos

Un estudio preclínico in vivo realizado por Jeffrey Keelan en ovejas puede proporcionar un enfoque profiláctico para las infecciones intrauterinas durante el embarazo. Este estudio se llevó a cabo mediante la administración de solitromicina a ovejas preñadas, lo que resultó en concentraciones efectivas superiores a 30 ng/ml en el plasma fetal, plasma materno y líquido amniótico. Una sola dosis materna mantuvo estas concentraciones durante más de 12 horas.[8]​

Ensayos clínicos

  • Mayo de 2011: la solitromicina se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 para neumonía bacteriana adquirida en la comunidad grave y en un ensayo clínico de fase 1 con una formulación intravenosa.[9]​
  • Septiembre de 2011: la solitromicina demostró una eficacia comparable a la levofloxacina con menos eventos adversos en el ensayo de fase 2 en personas con neumonía adquirida en la comunidad [10]​
  • Enero de 2015: en un ensayo clínico de fase 3 para neumonía bacteriana adquirida en la comunidad, la solitromicina administrada por vía oral demostró no inferioridad estadística frente a la fluoroquinolona moxifloxacina .
  • Julio de 2015: se completó la inscripción de pacientes para el segundo ensayo clínico de fase 3 (Solitaire IV) para la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad y se esperan resultados para el cuarto trimestre de 2015.
  • Octubre de 2015: La solitromicina intravenosa frente a la oral demostró no inferioridad estadística frente a la moxifloxacina intravenosa frente a la oral en adultos con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad.[11]​
  • Julio de 2016: Cempra anunció la aceptación por parte de la FDA de las formulaciones intravenosas y orales de Solithera (solitromicina) como nuevas aplicaciones de medicamentos para el tratamiento de la neumonía bacteriana adquirida en la comunidad.[12]​

Estructura

Los estudios de cristalografía de rayos X han demostrado que la solitromicina, la primera fluorocetólida en desarrollo clínico, tiene una tercera región de interacciones con el ribosoma bacteriano,[13]​ en comparación con dos sitios de unión para otros macrólidos .

El único macreólido comercializado anteriormente, la telitromicina, sufre efectos secundarios raros pero graves. Estudios recientes [14]​ han demostrado que esto probablemente se deba a la presencia del grupo piridina - imidazol de la cadena lateral de telitromicina que actúa como antagonista de varios receptores nicotínicos de acetilcolina. La solitromicina difiere de la telitromicina porque la cadena lateral no antagoniza significativamente los receptores nicotínicos de acetilcolina.[15]​ En lugar del grupo piridina-imidazol que se usa en la telitromicina, esta molécula tiene un resto triazol-fenilamina. 

Mecanismo de acción

La solitromicina inhibe la traducción bacteriana al unirse al ARN ribosómico 23S, evitando que las bacterias agresoras sinteticen proteínas.[16]​

Efectos secundarios

Durante un estudio clínico, algunos pacientes presentaron enzimas hepáticas elevadas que pueden o no ser indicativas de hepatotoxicidad. Esto llevó al Comité Asesor de Medicamentos Antimicrobianos de la FDA a votar que el riesgo para el hígado no se ha caracterizado adecuadamente y que es necesario realizar más estudios. En este sentido, la FDA solicita un ensayo de seguridad de 9.000 pacientes además de restringir el fármaco.

Desarrollo

En 2008, se presentaron solicitudes de nuevos medicamentos en investigación para cápsulas de solitromicina y una formulación intravenosa. A partir de los estudios de farmacocinética, seguridad y eficacia, se encontraron varios problemas. Hay una absorción variable que puede dar lugar a concentraciones subterapéuticas del fármaco e incluso al fracaso del tratamiento. Además, existen interacciones farmacológicas significativas que afectan las concentraciones de solitromicina, así como las concentraciones de los fármacos agresores. También existe un margen terapéutico estrecho que puede dificultar la dosificación de este fármaco.[17]​

Aspectos comerciales

El plan general de Cempra es desarrollar productos de solitromicina a través de ensayos clínicos en etapa avanzada y venderlos a su fuerza de ventas en hospitales o a través de asociaciones, lo que necesitaría negociaciones con compañías farmacéuticas más grandes.[18]​ Se utilizan varias plantas de fabricación, como las instalaciones de fabricación de Wockhardt Limited y Hospira Incorporated, así como los Laboratorios Uquifa, una instalación GMP alternativa.[19]​

Propiedad intelectual

La solitromicina es una nueva entidad química de la biblioteca de compuestos macrólidos que obtuvo la licencia de ligandos optimer.

Está cubierto por una serie de patentes y solicitudes de patentes que reivindican la composición de materia de solitromicina.[20]​ También existen patentes en torno a la síntesis y purificación de esta sustancia. Por ejemplo, la patente EP3190122 A1 presenta una ruta de síntesis novedosa y eficiente que evita la necesidad de purificación cromatográfica, lo que ahorra tiempo.

Referencias

  1. ↑ Reinert RR (June 2004). «Clinical efficacy of ketolides in the treatment of respiratory tract infections». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 53 (6): 918-27. PMID 15117934. doi:10.1093/jac/dkh169. 
  2. ↑ http://www.cempra.com/research/antibacterials/ Uso incorrecto de la plantilla enlace roto (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  3. ↑ Woolsey, LN; Castaneira, M; Jones, RN (May 2010). «CEM-101 activity against Gram-positive organisms». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54 (5): 2182-2187. PMC 2863667. PMID 20176910. doi:10.1128/AAC.01662-09. 
  4. ↑ Farrell DJ; Sader HS; Castanheira M; Biedenbach DJ; Rhomberg PR; Jones RN. (June 2010). «Antimicrobial characterization of CEM-101 activity against respiratory tract pathogens including multidrug-resistant pneumococcal serogroup 19A isolates». International Journal of Antimicrobial Agents 35 (6): 537-543. PMID 20211548. doi:10.1016/j.ijantimicag.2010.01.026. 
  5. ↑ McGhee P; Clark C; Kosowska-Shick K; Nagai K; Dewasse B; Beachel L; Appelbaum PC. (January 2010). «In Vitro Activity of Solithromycin against Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes with Defined Macrolide Resistance Mechanisms». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54 (1): 230-238. PMC 2798494. PMID 19884376. doi:10.1128/AAC.01123-09. 
  6. ↑ Putnam, Shannon D.; Castanheira, Mariana; Moet, Gary J.; Farrell, David J.; Jones, Ronald N. (2010). «CEM-101, a novel fluoroketolide: antimicrobial activity against a diverse collection of Gram-positive and Gram-negative bacteria». Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 66 (4): 393-401. PMID 20022192. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.10.013. 
  7. ↑ Putnam, Shannon D.; Sader, Helio S.; Farrell, David J.; Biedenbach, Douglas J.; Castanheira, Mariana (2011). «Antimicrobial characterisation of solithromycin (CEM-101), a novel fluoroketolide: activity against staphylococci and enterococci». International Journal of Antimicrobial Agents 37 (1): 39-45. PMID 21075602. doi:10.1016/j.ijantimicag.2010.08.021. 
  8. ↑ Keelan, J. A.; Kemp, M. W.; Payne, M. S.; Johnson, D.; Stock, S. J.; Saito, M.; Fernandes, P.; Newnham, J. P. (4 de noviembre de 2013). «Maternal Administration of Solithromycin, a New, Potent, Broad-Spectrum Fluoroketolide Antibiotic, Achieves Fetal and Intra-Amniotic Antimicrobial Protection in a Pregnant Sheep Model». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58 (1): 447-454. PMC 3910757. PMID 24189250. doi:10.1128/AAC.01743-13. 
  9. ↑ «Intravenous (IV) Administration of Cempra Pharmaceutical's Solithromycin (CEM-101) Demonstrates Excellent Systemic Tolerability in a Phase 1 Clinical Trial». 7 de mayo de 2011. 
  10. ↑ «Cempra antibiotic compound as effective, safer than levofloxacin». 15 de septiembre de 2011. 
  11. ↑ «Cempra Announces Positive Topline Phase 3 Clinical Results for Intravenous Solithromycin in the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia (NASDAQ:CEMP)». Archivado desde el original el 5 de enero de 2016. Consultado el 3 de marzo de 2016. 
  12. ↑ «Cempra Announces FDA Acceptance of Solithera™ New Drug Applications in the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia (NASDAQ:CEMP)». Archivado desde el original el 9 de julio de 2016. Consultado el 9 de julio de 2016. 
  13. ↑ Llano-Sotelo B, Dunkle J, Klepacki D, Zhang W, Fernandes P, Cate JH, Mankin AS (2010). «Binding and Action of CEM-101, a New Fluoroketolide Antibiotic That Inhibits Protein Synthesis». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54 (12): 4961-4970. PMC 2981243. PMID 20855725. doi:10.1128/AAC.00860-10. 
  14. ↑ Bertrand D, Bertrand S, Neveu E, Fernandes P (2010). «Molecular characterization of off-target activities of telithromycin: a potential role for nicotinic acetylcholine receptors». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54 (12): 599-5402. PMC 2981250. PMID 20855733. doi:10.1128/AAC.00840-10. 
  15. ↑ Fernandes, Prabhavathi; Martens, Evan; Bertrand, Daniel; Pereira, David (December 2016). «The solithromycin journey—It is all in the chemistry». Bioorganic & Medicinal Chemistry 24 (24): 6420-6428. PMID 27595539. doi:10.1016/j.bmc.2016.08.035. 
  16. ↑ Owens, Brian (7 de marzo de 2017). «Solithromycin rejection chills antibiotic sector». Nature Biotechnology 35 (3): 187-188. PMID 28267725. doi:10.1038/nbt0317-187. 
  17. ↑ «FDA Briefing Document Solithromycin Oral Capsule and Injection Meeting of the Antimicrobial Drugs Advisory Committee (AMDAC)». www.fda.gov. Consultado el 31 de octubre de 2017. 
  18. ↑ «Cempra Annual Report». investor.cempra.com (en inglés). Archivado desde el original el 5 de octubre de 2015. Consultado el 30 de octubre de 2017. 
  19. ↑ «Cempra Receives Complete Response Letter From FDA For Solithromycin NDAs (NASDAQ:CEMP)». investor.cempra.com (en inglés). Archivado desde el original el 4 de julio de 2017. Consultado el 31 de octubre de 2017. 
  20. ↑ «Cempra, Inc. - Annual Report». investor.cempra.com (en inglés). Archivado desde el original el 5 de octubre de 2015. Consultado el 30 de octubre de 2017.