Resistina

Estructura cristalográfica de un hexámero de la resistina de un ratón

La resistina es una hormona polipeptídica rica en cisteína secretada por el tejido adiposo de ratones y ratas. En los demás mamíferos, al menos en los primates, los cerdos y los perros, la resistina es secretada por células inmunes y epiteliales. La resistina también se conoce como CEBPE precursora de la proteína secretora rica en cisteína[1] encontrada en la zona inflamada 3 (FIZZ3), o “factor secretor específico de adipocito” (ADSF). La longitud de la resistina pre-péptido en el ser humano es de 108 aminoácidos (en el ratón y la rata es de 114 aa); el peso molecular es de ~12.5 kDa. Entre las proteínas sintetizadas y soltadas del tejido adiposo (adiponectina, angiotensina, estradiol, IL-6, leptina, PAI-1, TNF- α), la resistina es una citoquina cuyo papel fisiológico ha sido el sujeto de mucha controversia respecto a su participación en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).


Descubrimiento

Fue descubierta en 2001 por el grupo del Dr Mitchell A. Lazar de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pensilvania.[1]​ Fue llamada "resistina" por la observada resistencia a la insulina en ratones con insulina inyectada. La resistina fue encontrada para ser producida y soltada del tejido adiposo para realizar funciones endocrinas implicadas en la resistencia a la insulina. La idea primaria proviene de estudios que demuestran que los niveles de resistina en el suero aumentan con la obesidad en numerosos modelos de sistemas (humanos, ratas, y ratones).[1]​[2]​[3]​[4]​[5]​ Desde estas observaciones, investigación adicional ha relacionado la resistina a otros sistemas fisiológicos como la inflamación y la homeostasis energética.[6]​[7]​[8]​

Este artículo discute la investigación actual que propone ligar la resistina a la inflamación y la homeostasis energética, incluida su presunta implicación en la resistencia a la insulina en sujetos obesos.

Inflamación

La inflamación es la primera respuesta inmune innata a la infección o irritación resultante de la acumulación de leucocitos (neutrofilos, mastocitos, etc.) y su secreción de inflamadores, sustancias químicas como la histamina, la prostaglandina y las citoquinas pro-inflamadoras. Tal y como se ha citado previamente, se ha descubierto recientemente que la resistina también participa a la respuesta inflamatoria.[9]​[10]​[11]​[12]​

Un nuevo dato refuerza la idea del perfil inflamatorio de la resistina. Se ha descubierto que incrementa los eventos trancripcionales, conduciendo a un incremento de la expresión de varias citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo (no limitado a) la interleucina 1 (IL-1), la interleucina 6 (IL-6), la interleucina-12 (IL-12) y el factor α de necrosis tumoral mediado por la NF- κB.[13]​[14]​ También, se ha demostrado que la resistina regula la molécula-1 de adhesión intracelular (ICAM1), la molécula de adhesión vascular (VCAM1) y la citoquina CCL2, las cuales se ocupan de las vías quimiotácticas implicadas en el reclutamiento de leucocitos para los puntos de infección.[15]​ La misma resistina puede ser regulada por interleucinas y también por antígenos microbianos como los lipopolisacáridos,[16]​ que son reconocidos por los leucocitos. El conjunto de todos los resultados mencionados sugiere que la resistina puede ser una conexión en la bien conocida asociación entre la inflamación y la resistencia a la insulina. En este sentido, la resistina ha sido reconocida como un elemento que contribuye a dicha resistencia.[17]​

En coherencia, si la resistina sirve verdaderamente como una conexión entre la obesidad y la Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM), al mismo tiempo que contribuye a la respuesta inflamatoria, entonces deberíamos observar también un incremento proporcional en la inflamación crónica asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina. De hecho, datos recientes han mostrado que esta posibilidad es real al demostrar una correlación positiva entre obesidad, resistencia a la insulina e inflamación crónica, la cual se cree que está dirigido en parte por las señales de la resistina.[18]​[19]​ Esta idea ha sido puesta en duda por un estudio que ha señalado que los niveles aumentados de resistina en pacientes con enfermedad renal crónica están asociados con una disminución de la función renal y la inflamación, pero no con la resistencia a la insulina.[20]​ A pesar de ello, si se mira la resistina y la respuesta inflamatoria se puede concluir que verdaderamente incorpora características de una citoquina pro-inflamatoria, y que podría actuar como un elemento clave en las enfermedades inflamatorias, asociadas o no, a la resistencia a la insulina.

La obesidad y la resistencia a la insulina

Argumentos a favor

Gran parte de las hipótesis desarrolladas acerca del papel de la resistina en el metabolismo de la energía y el T2DM, se han derivado de estudios que muestran una correlación fuerte entre esta y la obesidad. La creencia subyacente entre los que apoyan esta teoría es que los niveles de la resistina sérica aumentan al incrementarse la adiposidad.[2]​[8]​[21]​[22]​ Por el contrario, se ha encontrado que los niveles de resistina sérica disminuyen como consecuencia del descenso del tejido adiposo que ocurre tras el tratamiento médico.[23]​ Específicamente, la adiposidad central (el tejido adiposo acumulado en la cintura) parece ser la región anatómica que principalmente contribuye al aumento de la resistina sérica.[24]​ Este hecho asume la existencia de implicaciones significativas en la bien conocida conexión entre la obesidad central y la resistencia a la insulina; peculiaridades señaladas del T2DM.[3]​[25]​

Aunque parezca que aumentan los niveles de resistina con la obesidad, ¿podemos concluir entonces que tales aumentos de resistina sérica son responsables de la resistencia a la insulina aparentemente asociada al incremento de la adiposidad? Muchos investigadores en sus respectivos estudios han demostrado que este es el caso, encontrando una correlación positiva entre los niveles de resistina y la resistencia a la insulina.[26]​[27]​[28]​[29]​ Este descubrimiento fue ampliamente demostrado por estudios que confirman una directa correlación entre los niveles de resistina y los sujetos con diabetes tipo 2.[1]​[21]​[30]​[31]​ Si los niveles de resistina son proporcionales a la resistencia a la insulina unida a la diabetes de tipo 2, fabricar fármacos que específicamente fijan como objetivo cascadas que llevan a disminuir la resistina sérica en sujetos con diabetes de tipo 2 seguramente dará inmensos beneficios terapéuticos.[32]​

Argumentos en contra

La gran cantidad de evidencias que apoyan la teoría que relaciona la resistina con la obesidad y la diabetes de tipo 2 es amplia y seguramente seguirá creciendo. Sin embargo, esta teoría carece del soporte de la comunidad científica en su totalidad puesto que continúan emergiendo estudios con evidencias contradictorias.[33]​[34]​[35]​ Estos estudios encontraron significativamente una disminución de concentraciones séricas de resistina con el aumento de adiposidad,[36]​[37]​[38]​ sugiriendo que no sólo la resistina es regulada a la baja en sujetos obesos sino que también es un candidato poco probable para relacionar la obesidad con la diabetes de tipo 2. También se han presentado datos que contradicen la idea que la pérdida de peso coincide con la disminución de concentración de resistina sérica, argumentando que por en realidad la concentración aumentaba.[13]​ La mayoría de hallazgos publicados por grupos contrarios a la teoría de la resistina son exactamente opuestos a lo observado por los defensores de la teoría. La idea de que la resistina vincula la obesidad con la diabetes de tipo 2 está, aún más bajo investigación ya que los últimos estudios han confirmado una amplia expresión de resistina en varios tejidos y no solo en aquellos característicos de la obesidad como los adipocitos.

Con casi tantos científicos contrarios a la teoría como científicos partidarios, la probabilidad de que la resistina sea considerada clave en el vínculo entre obesidad y diabetes de tipo 2 en un futuro cercano es muy baja. La medida a la que estos dos puntos de vista se oponen entre sí plantea dudas sobre la sincronía de la metodología utilizada en estos grupos respectivos que dieron lugar a resultados polarmente opuestos. No es sorprendente, sin embargo, que un descubrimiento que une a la obesidad con la diabetes de tipo 2 a través de vías mediadas por la resistina no se quede sin respuesta en mundo científico altamente competitivo. No obstante, sí podemos concluir que entre este gran debate yace suficiente evidencia para apoyar la idea de que la resistina tiene algún tipo de papel incompletamente definido en la homeostasis energética, al mismo tiempo que demuestra las propiedades que ayudan a incitar a las respuestas inflamatorias a los sitios de infección.

Estructura

La resistina tiene una alta identidad de secuencia (43% en una proteína madura). Sus estructuras cristalinas presentan una composición atípica de varias subunidades que están unidas mediante enlaces no covalentes que permiten su estructura. Cada subunidad contiene un c-terminal con enlaces disulfuros rico en conformidades beta, i un segmento n-terminal con conformación hélice alfa. Los segmentos con conformación hélice alfa están asociados formando tres colas y la superficie expuesta al exterior se une a los otros hexámeros mediante la formación de enlaces disulfuros. La conformación globular de la resistina contiene cinco enlaces disulfuros (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75, and Cys62-Cys77). Esto sugiere que el modelo de los enlaces disulfuro está presente.

La cadena de puentes disulfuro de la resistina i RELMß son altamente solubles cuando son expuestos, desde 84.6% a 89.5%. Una media de la solubilidad es de 9.9% i de 16.7% para 1.209 enlaces disulfuros intercatenarios. Así mismo, los enlaces disulfuros más externos que interaccionan con otras proteínas son las interacciones de la resistina de más resolución.

En el experimento realizado por el Departamento de Bioquímica i Biofísica Molecular de la Columbia University (New York), decidieron ampliar la importancia biológica de la estructura multimérica, y de la estructura del hexámero con sus enlaces disulfuros en particular. El equipo analizó la presencia del hexámero y de las otras formas de resistina. Inyectaron una resitina modelo y Cys6Ser mutado durante un estudio pancreático para determinar sus efectos en el ratón y su bioactividad. La Cys6Ser mutada fue mucho más potente a bajas concentraciones y tuvo más efecto que la resistina modelo a altas concentraciones. Este resultado sugiere que procesar con enlaces disulfuros puede reflejar una alta actividad. El resultado también sugiere que tanto la Cys6Ser mutada como la resistina actúan en el hígado.

Ramachandran Plot [1]

Referencias

  1. ↑ a b c Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA (enero de 2001). «The hormone resistin links obesity to diabetes». Nature 409 (6818): 307-12. PMID 11201732. doi:10.1038/35053000. 
  2. ↑ a b Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, Watson W, Kerr K, Jones R, Zhu Q, Considine RV (noviembre de 2003). «Serum resistin (FIZZ3) protein is increased in obese humans». J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (11): 5452-5. PMID 14602788. doi:10.1210/jc.2002-021808. 
  3. ↑ a b Gabriely I, Ma XH, Yang XM, Atzmon G, Rajala MW, Berg AH, Scherer P, Rossetti L, Barzilai N (octubre de 2002). «Removal of visceral fat prevents insulin resistance and glucose intolerance of aging: an adipokine-mediated process?». Diabetes 51 (10): 2951-8. PMID 12351432. doi:10.2337/diabetes.51.10.2951. 
  4. ↑ Levy JR, Davenport B, Clore JN, Stevens W (marzo de 2002). «Lipid metabolism and resistin gene expression in insulin-resistant Fischer 344 rats». Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282 (3): E626-33. PMID 11832366. doi:10.1152/ajpendo.00346.2001. 
  5. ↑ McTernan CL, McTernan PG, Harte AL, Levick PL, Barnett AH, Kumar S (enero de 2002). «Resistin, central obesity, and type 2 diabetes». Lancet 359 (9300): 46-7. PMID 11809189. doi:10.1016/S0140-6736(02)07281-1. 
  6. ↑ Adeghate E (octubre de 2004). «An update on the biology and physiology of resistin». Cell. Mol. Life Sci. 61 (19-20): 2485-96. PMID 15526156. doi:10.1007/s00018-004-4083-2. 
  7. ↑ Stumvoll M, Häring H (noviembre de 2002). «Resistin and adiponectin--of mice and men». Obes. Res. 10 (11): 1197-9. PMID 12429885. doi:10.1038/oby.2002.162. 
  8. ↑ a b Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gómez JM, Gutiérrez C, Simón I, Soler J, Richart C (junio de 2004). «Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity». Obes. Res. 12 (6): 962-71. PMID 15229336. doi:10.1038/oby.2004.118. 
  9. ↑ Holcomb IN, Kabakoff RC, Chan B, Baker TW, Gurney A, Henzel W, Nelson C, Lowman HB, Wright BD, Skelton NJ, Frantz GD, Tumas DB, Peale FV Jr, Shelton DL, Hébert CC (agosto de 2000). «FIZZ1, a novel cysteine-rich secreted protein associated with pulmonary inflammation, defines a new gene family». EMBO J. 19 (15): 4046-55. PMC 306596. PMID 10921885. doi:10.1093/emboj/19.15.4046. 
  10. ↑ Kusminski CM, da Silva NF, Creely SJ, Fisher FM, Harte AL, Baker AR, Kumar S, McTernan PG (enero de 2007). «The in vitro effects of resistin on the innate immune signaling pathway in isolated human subcutaneous adipocytes». J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (1): 270-6. PMID 17062773. doi:10.1210/jc.2006-1151. 
  11. ↑ Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M (diciembre de 2006). «Resistin, a new adipokine, is related to inflammation and renal function in kidney allograft recipients». Transplant. Proc. 38 (10): 3434-6. PMID 17175295. doi:10.1016/j.transproceed.2006.10.140. 
  12. ↑ Nagaev I, Bokarewa M, Tarkowski A, Smith U (2006). «Human resistin is a systemic immune-derived proinflammatory cytokine targeting both leukocytes and adipocytes». PLoS ONE 1: e31. PMC 1762367. PMID 17183659. doi:10.1371/journal.pone.0000031. 
  13. ↑ a b Milan G, Granzotto M, Scarda A, Calcagno A, Pagano C, Federspil G, Vettor R (noviembre de 2002). «Resistin and adiponectin expression in visceral fat of obese rats: effect of weight loss». Obes. Res. 10 (11): 1095-103. PMID 12429872. doi:10.1038/oby.2002.149. 
  14. ↑ Silswal N, Singh AK, Aruna B, Mukhopadhyay S, Ghosh S, Ehtesham NZ (septiembre de 2005). «Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway». Biochem. Biophys. Res. Commun. 334 (4): 1092-101. PMID 16039994. doi:10.1016/j.bbrc.2005.06.202. 
  15. ↑ Verma S, Li SH, Wang CH, Fedak PW, Li RK, Weisel RD, Mickle DA (agosto de 2003). «Resistin promotes endothelial cell activation: further evidence of adipokine-endothelial interaction». Circulation 108 (6): 736-40. PMID 12874180. doi:10.1161/01.CIR.0000084503.91330.49. 
  16. ↑ Lu SC, Shieh WY, Chen CY, Hsu SC, Chen HL (octubre de 2002). «Lipopolysaccharide increases resistin gene expression in vivo and in vitro». FEBS Lett. 530 (1-3): 158-62. PMID 12387885. doi:10.1016/S0014-5793(02)03450-6. 
  17. ↑ Wellen KE, Hotamisligil GS (mayo de 2005). «Inflammation, stress, and diabetes». J. Clin. Invest. 115 (5): 1111-9. PMC 1087185. PMID 15864338. doi:10.1172/JCI25102. 
  18. ↑ Wulster-Radcliffe MC, Ajuwon KM, Wang J, Christian JA, Spurlock ME (abril de 2004). «Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages». Biochem. Biophys. Res. Commun. 316 (3): 924-9. PMID 15033490. doi:10.1016/j.bbrc.2004.02.130. 
  19. ↑ Yokota T, Oritani K, Takahashi I, Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Tenner AJ, Tomiyama Y, Matsuzawa Y (septiembre de 2000). «Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages». Blood 96 (5): 1723-32. PMID 10961870. Archivado desde el original el 15 de septiembre de 2019. Consultado el 13 de diciembre de 2010. 
  20. ↑ Axelsson J, Bergsten A, Qureshi AR, Heimbürger O, Bárány P, Lönnqvist F, Lindholm B, Nordfors L, Alvestrand A, Stenvinkel P (febrero de 2006). «Elevated resistin levels in chronic kidney disease are associated with decreased glomerular filtration rate and inflammation, but not with insulin resistance». Kidney Int. 69 (3): 596-604. PMID 16395259. doi:10.1038/sj.ki.5000089. 
  21. ↑ a b Asensio C, Cettour-Rose P, Theander-Carrillo C, Rohner-Jeanrenaud F, Muzzin P (mayo de 2004). «Changes in glycemia by leptin administration or high- fat feeding in rodent models of obesity/type 2 diabetes suggest a link between resistin expression and control of glucose homeostasis». Endocrinology 145 (5): 2206-13. PMID 14962997. doi:10.1210/en.2003-1679. 
  22. ↑ Lee JH, Bullen JW, Stoyneva VL, Mantzoros CS (marzo de 2005). «Circulating resistin in lean, obese, and insulin-resistant mouse models: lack of association with insulinemia and glycemia». Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 288 (3): E625-32. PMID 15522996. doi:10.1152/ajpendo.00184.2004. 
  23. ↑ Valsamakis G, McTernan PG, Chetty R, Al Daghri N, Field A, Hanif W, Barnett AH, Kumar S (abril de 2004). «Modest weight loss and reduction in waist circumference after medical treatment are associated with favorable changes in serum adipocytokines». Metab. Clin. Exp. 53 (4): 430-4. PMID 15045687. doi:10.1016/j.metabol.2003.11.022. 
  24. ↑ McTernan PG, McTernan CL, Chetty R, Jenner K, Fisher FM, Lauer MN, Crocker J, Barnett AH, Kumar S (mayo de 2002). «Increased resistin gene and protein expression in human abdominal adipose tissue». J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (5): 2407. PMID 11994397. doi:10.1210/jc.87.5.2407. 
  25. ↑ Duman BS, Turkoglu C, Gunay D, Cagatay P, Demiroglu C, Buyukdevrim AS (agosto de 2003). «The interrelationship between insulin secretion and action in type 2 diabetes mellitus with different degrees of obesity: evidence supporting central obesity». Diabetes Nutr. Metab. 16 (4): 243-50. PMID 14768774. 
  26. ↑ Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, Görgün CZ, Uysal KT, Maeda K, Karin M, Hotamisligil GS (noviembre de 2002). «A central role for JNK in obesity and insulin resistance». Nature 420 (6913): 333-6. PMID 12447443. doi:10.1038/nature01137. Archivado desde el original el 21 de abril de 2008. 
  27. ↑ Rajala MW, Qi Y, Patel HR, Takahashi N, Banerjee R, Pajvani UB, Sinha MK, Gingerich RL, Scherer PE, Ahima RS (julio de 2004). «Regulation of resistin expression and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting». Diabetes 53 (7): 1671-9. PMID 15220189. doi:10.2337/diabetes.53.7.1671. 
  28. ↑ Silha JV, Krsek M, Skrha JV, Sucharda P, Nyomba BL, Murphy LJ (octubre de 2003). «Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance». Eur. J. Endocrinol. 149 (4): 331-5. PMID 14514348. doi:10.1530/eje.0.1490331. 
  29. ↑ Smith SR, Bai F, Charbonneau C, Janderová L, Argyropoulos G (julio de 2003). «A promoter genotype and oxidative stress potentially link resistin to human insulin resistance». Diabetes 52 (7): 1611-8. PMID 12829623. doi:10.2337/diabetes.52.7.1611. 
  30. ↑ Fujinami A, Obayashi H, Ohta K, Ichimura T, Nishimura M, Matsui H, Kawahara Y, Yamazaki M, Ogata M, Hasegawa G, Nakamura N, Yoshikawa T, Nakano K, Ohta M (enero de 2004). «Enzyme-linked immunosorbent assay for circulating human resistin: resistin concentrations in normal subjects and patients with type 2 diabetes». Clin. Chim. Acta 339 (1-2): 57-63. PMID 14687894. doi:10.1016/j.cccn.2003.09.009. 
  31. ↑ McTernan PG, Fisher FM, Valsamakis G, et al. (diciembre de 2003). «Resistin and type 2 diabetes: regulation of resistin expression by insulin and rosiglitazone and the effects of recombinant resistin on lipid and glucose metabolism in human differentiated adipocytes». J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (12): 6098-106. PMID 14671216. doi:10.1210/jc.2003-030898. 
  32. ↑ Tjokroprawiro A (2006). «New approach in the treatment of T2DM and metabolic syndrome (focus on a novel insulin sensitizer)». Acta Med Indones 38 (3): 160-6. PMID 17119268. 
  33. ↑ Fain JN, Cheema PS, Bahouth SW, Lloyd Hiler M (enero de 2003). «Resistin release by human adipose tissue explants in primary culture». Biochem. Biophys. Res. Commun. 300 (3): 674-8. PMID 12507502. doi:10.1016/S0006-291X(02)02864-4. 
  34. ↑ Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Estrada E, Seip R, Orlova C, Mantzoros CS (octubre de 2003). «Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects». J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (10): 4848-56. PMID 14557464. doi:10.1210/jc.2003-030519. 
  35. ↑ Nagaev I, Smith U (julio de 2001). «Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle». Biochem. Biophys. Res. Commun. 285 (2): 561-4. PMID 11444881. doi:10.1006/bbrc.2001.5173. 
  36. ↑ Heilbronn LK, Rood J, Janderova L, Albu JB, Kelley DE, Ravussin E, Smith SR' (abril de 2004). «Relationship between serum resistin concentrations and insulin resistance in nonobese, obese, and obese diabetic subjects». J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (4): 1844-8. PMID 15070954. doi:10.1210/jc.2003-031410. 
  37. ↑ Savage DB, Sewter CP, Klenk ES, Segal DG, Vidal-Puig A, Considine RV, O'Rahilly S (octubre de 2001). «Resistin / Fizz3 expression in relation to obesity and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma action in humans». Diabetes 50 (10): 2199-202. PMID 11574398. doi:10.2337/diabetes.50.10.2199. 
  38. ↑ Way JM, Görgün CZ, Tong Q, Uysal KT, Brown KK, Harrington WW, Oliver WR Jr, Willson TM, Kliewer SA, Hotamisligil GS (julio de 2001). «Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists». J. Biol. Chem. 276 (28): 25651-3. PMID 11373275. doi:10.1074/jbc.C100189200. 

Enlaces externos