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KDEL receptor
Los receptores KDEL (KDELR) son grandes proteínas transmembrana, que se acoplan a péptidos presentes en el lumen del retículo endoplasmático que tienen la secuencia específica de aminoácidos K-D-E-L y las retro-transportan. Estos receptores participan en el control de calidad de las proteínas recién sintetizadas. La unión de KDELR a su ligando desencadena vías de señalización celular. Estas vías coordinan los tráficos de membrana entre compartimentos celulares y además controlan la degradación de la matriz extracelular (ECM) que representa un paso importante en la progresión del cáncer. CaracterísticasLos receptores KDEL (KDEL-R) son proteínas integrales de membrana, que detectan una secuencia de aminoácidos específica en proteínas libres dentro del retículo endoplásmico (RE) participando así en el control de calidad de proteínas recién sintetizadas y en la respuesta de las proteínas desplegadas del RE. EstructuraLos receptores KDEL (KDEL-R) son proteínas transmembrana de siete dominios codificadas por tres genes de mamíferos.  Luminal side= lumen del RE. En el humano se expresan tres isoformas de KDEL-R (KDELR1, KDELR2 y KDELR3). Primero se identificó el ERD2 denominado KDELR1; seguido por el KDELR2, también conocido como proteína similar a ERD1. Un tercer receptor, conocido como KDELR3, se caracterizó más tarde.[1][2][3][4] Los ortólogos humanos del «receptor HDEL de levadura (HDEL-R)» se han denominado KDEL-R, porque el motivo de recuperación formado por K-D-E-L es la más común en mamíferos. Lisina-Aspártico-Glutámico-Leucina-C terminal Lys-Asp-Glu-Leu (en código de tres letras) K-D-E-L (en código de una letra) En vertebrados, incluidos los humanos, el gen KDELR experimentó triplicación, dando lugar a redundancia funcional con tres isoformas diferentes.[5] Los siete dominios transmembrana (TM) de los KDEL-R junto con su capacidad para unirse y activar proteínas G heterotriméricas, podrían sugerir que estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Un análisis de secuencia en profundidad indicó que los KDELR pertenecen a la familia de proteínas Pro-Gln-(PQ)-loop (familia SWEET).[5] Las primeras tres hélices transmembrana forman un haz de tres hélices (THB) organizado en el orden de TM1-TM3-TM2, y la misma disposición se encuentra en las últimas tres hélices.
Dentro de esta organización estructural, la porción N-terminal mira hacia el compartimento luminal ya sea el Golgi o el ER, mientras que la porción C-terminal mira hacia el citoplasma. Función Los receptores KDEL (KDEL-R) para el motivo de secuencia C-terminal KDEL que está presente en las proteínas del retículo endoplásmico (RE), media su reciclaje desde el Golgi hasta el retículo endoplásmico.[6] contribuyen al mantenimiento de la homeostasis del Retículo endoplasmático (RE) y al control de calidad del RE mediante la recuperación de proteínas residentes en el RE. Los KDEL-R se unen a su ligando y forman un complejo estable en el lumen del Aparato de Golgi donde el pH es ácido (pH 6,2). Este receptor unido a chaperona recluta al complejo multiproteico COP-1 e inicia el tráfico retrógrado al RE donde el pH casi neutro (pH 7,2-7,4) de su lumen promueve la liberación del ligando. FisiologíaEl dominio funcional de los receptores KDEL-R, se une al motivo de secuencia KDEL en una cavidad hidrofílica que se forma entre los dominios transmembrana. Esto desencadena un cambio de conformación que expone al citoplasma un grupo rico en lisina C-terminal que funciona como un sitio de unión de COP-I.[5] La unión de las proteínas KDEL a los KDEL-R inicia cascadas de señalización celular que involucran: i) tres subunidades alfa de proteínas G heterotriméricas, ii) quinasas de la familia Src, iii) proteína quinasas A (PKA) y iv) proteína quinasas activadas por mitógenos (MAPK). El receptor KDEL activado también regula el transporte bidireccional entre el RE y el complejo de Golgi, así como desde el Golgi hasta la vía secretora. Además, se ha sugerido que la señal para la activación del receptor KDEL también puede afectar a varias otras actividades celulares.[8] Estas vías de señalización coordinan los flujos de tráfico de membrana entre compartimentos secretores y controlan la degradación de la matriz extracelular (ECM), un paso importante en la progresión del cáncer.[5] Véase tambiénReferencias
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