Inhibidores del proteasoma

Rstructura química del bortezomib, El primer inhibidor del proteasoma aprobado.

Los inhibidores del proteasoma son fármacos que bloquean la acción de los proteasomas, que son complejos celulares que descomponen las proteínas. Múltiples mecanismos son propensos a estar involucrados, pero la inhibición del proteasoma pueden evitar la degradación de factores pro-apoptóticos tales como la proteína p53, lo que permite la activación de la muerte celular programada en células neoplásicas que dependen de la supresión de las vías de pro-apoptóticos. Por ejemplo, el bortezomib causa un cambio rápido y dramático en los niveles de péptidos intracelulares.[1]​ Los inhibidores del proteasoma están en estudio para el tratamiento del cáncer, y dos han sido aprobados para su uso en el mieloma múltiple.

Ejemplos

• El producto natural llamada lactacistina fue el primer inhibidor de proteasoma no peptídico descubierto.[2]​
• El átomo de boro del bortezomib se une al sitio catalítico de la proteasoma 26S.[3]​ Fue aprobado en el 2003, y fue el primer inhibidor de proteasoma para su uso en los EE. UU.
• Disulfiram se ha propuesto como otro inhibidor del proteasoma.[4]​[5]​[6]​
• Salinosporamida A se han iniciado investigaciones clínicas para el mieloma múltiple.[7]​
• Salinosporamida A se han iniciado investigaciones clínicas para el mieloma múltiple.
• Carfilzomib se une irreversiblemente e inhibe la actividad del quimotripsina del proteasoma 20S. Fue aprobado por la FDA el 20 de julio de 2012 para el tratamiento del mieloma múltiple recurrente y refractaria.
• ONX 0912, CEP-18770, y MLN9708 también han comenzado Investigaciones clínicos.[8]​
• Epoxomicina es un inhibidor selectivo de origen natural.[9]​
• MG132 es un péptido sintetizado utiliza comúnmente para estudios in vitro.
• Ixazomib está en estudios clínicos como de 2015.

Referencias

1. Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). «Alterations of the intracellular peptidome in response to the proteasome inhibitor bortezomib». PLoS One 8 (8): e53263. PMC 3538785. PMID 23308178. doi:10.1371/journal.pone.0053263. 
2. Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL. (1995). «Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification by lactacystin». Science 268: 726-31. PMID 7732382. doi:10.1126/science.7732382. 
3. Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). «Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma». Leukemia 21 (4): 838-42. PMID 17268529. doi:10.1038/sj.leu.2404528. 
4. Lövborg H, Oberg F, Rickardson L, Gullbo J, Nygren P, Larsson R (marzo de 2006). «Inhibition of proteasome activity, nuclear factor-KappaB translocation and cell survival by the antialcoholism drug disulfiram». International Journal of Cancer 118 (6): 1577-80. PMID 16206267. doi:10.1002/ijc.21534. 
5. Wickström M; Danielsson K; Rickardson L; etal (enero de 2007). «Pharmacological profiling of disulfiram using human tumor cell lines and human tumor cells from patients». Biochemical Pharmacology 73 (1): 25-33. PMID 17026967. doi:10.1016/j.bcp.2006.08.016. 
6. Cvek B, Dvorak Z (agosto de 2008). «The value of proteasome inhibition in cancer. Can the old drug, disulfiram, have a bright new future as a novel proteasome inhibitor?». Drug Discovery Today 13 (15-16): 716-22. PMID 18579431. doi:10.1016/j.drudis.2008.05.003. 
7. Osanai K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (agosto de 2007). «A para-amino substituent on the D-ring of green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate as a novel proteasome inhibitor and cancer cell apoptosis inducer». Bioorg. Med. Chem. 15 (15): 5076-82. PMC 2963865. PMID 17544279. doi:10.1016/j.bmc.2007.05.041. 
8. «Current Advances in Novel Proteasome Inhibitor–Based Approaches to the Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma». 2011. Archivado desde el original el 9 de octubre de 2012. Consultado el 18 de noviembre de 2015. 
9. Meng, L. (1999). «Epoxomicin, a potent and selective proteasome inhibitor, exhibits in vivo antiinflammatory activity». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 96: 10403-10408. PMC 17900. PMID 10468620. doi:10.1073/pnas.96.18.10403. 

• Datos: Q7251235