Los terrenos donde se construyó fueron donados en 1664 por María Viera, viuda del capitán Lorenzo Nuñez, a los franciscanos. La iglesia conformaba un complejo también compuesto por un convento y el Colegio de San Diego de Alcalá, que funcionó entre 1678 y 1812.[3] Le dio el nombre a la calle San Diego, que fue construida en 1788 al costado poniente del templo, y que entonces era la salida de la ciudad hacia el sur.[4]
Con la guerra de la Independencia, el complejo franciscano fue ocupado como cuartel tanto de patriotas (1812-1814, ocupado por José Miguel Carrera) como de realistas (1814-1817). Posteriormente volvió a ser colegio franciscano (1817-1822) y más tarde fue utilizado como casa de huérfanos (1824-1840) y cárcel de mujeres y niños, Cuartel N°1 y Cuartel N°3 (1841).[3]
La casa central de la universidad fue construida sobre la Alameda entre 1863 y 1872. En 1884 la iglesia fue habilitada como biblioteca del Instituto Nacional, y en 1928 fue finalmente demolida.[3]