FGFR2El receptor 2 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR2 en inglés) también CD332 (grupo de diferenciación 332) es una proteína que está codificada por el gen FGFR2 que reside en el cromosoma humano 10.[1][2] El FGFR2 es un receptor para el factor de crecimiento de fibroblasto. La proteína codificada por este gen forma parte de la familia de receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos, donde la secuencia aminoácida se conserva de manera elevada entre los miembros y a lo largo de la evolución. Los miembros de la familia del FGFR2 difieren unos de otros en sus afinidades de ligando y la distribución del tejido. FunciónEl receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2 en inglés) tiene importantes roles en el desarrollo embrionario y la reparación tisular, especialmente en los huesos y vasos sanguíneos. IsoformasEl FGFR2 tiene dos formas presentes naturalmente (isoformas), el FGFR2-lllb y el FGFR2-lllc, creados por empalme del tercer dominio proteico similar a inmunoglobulina. El FGFR2-lllb se encuentra predominantemente en tejidos derivados del ectodermo y en el revestimiento del órgano endotelial, p. ej. la piel y los órganos internos. El FCR2F-lllc se encuentra en el mesénquima, que incluye hueso craneofacial y, por esta razón, las mutaciones de este gen e isoforma se asocian a la craneosinostosis.[4] InteraccionesSe ha demostrado que el receptor 2 del factor de crecimiento del fibroblasto interacciona con el FGF1. Las isoformas empalmadas, sin embargo, difieren en la unión:
Importancia clínicaLas mutaciones (cambios en el gen) se asocian con numerosas «condiciones» médicas que incluyen el desarrollo óseo anormal (p. ej. síndromes de craneosinostosis) y cáncer. Síndromes de craneosinostosis
CáncerEl cáncer de mama, una mutación o un polimorfismo de nucleótido único (SNP) en el intrón 2 del gen FGFR2 se asocia a un gran riesgo de cáncer de mama; sin embargo, el riesgo solo aumenta ligeramente, ya que el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida es del 10% del promedio de mujeres del mundo industrializado, al 12-14% de riesgo en portadoras de SNP. Se han encontrado mutaciones sin sentido del FGFR2 en el cáncer de endometrio y en el melanoma.[7] Como objetivo farmacológicoEl AZD4547 es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige a FGFR1-3. Se han demostrado las primeras pruebas de eficacia en pacientes con cáncer gástrico con un alto nivel de amplificación del FGFR2 (Cancer Discovery, 2016). El FPA144 es un anticuerpo monoclonal que se une a FGFR2b (una forma de FGFR2) e impidiendo la unión de ciertos FGF. En 2014, un ensayo clínico empezó tratar los tumores gástricos que sobre-expresan el FGFR2b. Otro enfoque dirigido al FGFR2 es el uso de inhibidores alostéricos. El alofanib es un nuevo inhibidor alostérico de pequeña molécula, el primero de su clase, del FGFR2. Se vincula al dominio extracelular del FGFR2 y tiene un efecto inhibidor en la fosforilación inducida por el FGF2. Los principales beneficios de los inhibidores alostéricos son la alta selectividad y la baja toxicidad [Tsimafeyeu et al. ESMO Asia, 2016]. Se ha seleccionado un protocolo de estudio clínico de fase lb para el taller ECCO-AACR-EORTC-ESMO sobre los métodos en investigación sobre cáncer clínico, más conocido como taller de ‘Flims’ y el estudio clínico de seguridad y eficacia preliminar del alofanib se iniciará al comienzo del 2017. MutacionesLas mutaciones del FGFR2 se asocian a síndromes de craneosinostosis, que son malformaciones craneales causadas por la fusión prematura de las suturas craneales y otras características de la enfermedad, en función de la mutación en sí misma. Algunos análisis de anomalías cromosómicas en pacientes llevaron a la identificación y confirmación del FGFR2 como un labio leporino y/o un locus palatino. A nivel molecular, las mutaciones que afectan al FGFR2-IIIc se asocian a marcados cambios en la proliferación y diferenciación de los osteoblastos. Se piensa que la alteración en la señalización del FGFR2 subyacen a los síndromes de craneosinostosis. Hasta la fecha, existen dos mecanismos de la alteración de la señalización del FGFR2. El primero está asociado a la activación constitutiva del FGFR, donde el receptor del FGFR2 siempre está señalando, independientemente de la cantidad de ligando FGF. Este mecanismo se encuentra en pacientes con el síndrome de Crouzon y Pfeiffer. El segundo, que se asocia con el síndrome de Apert, es una pérdida de la especifidad de la isoforma FGFR2, lo que resulta en la unión del receptor a los FGF que no se suele unir. Véase tambiénReferencias
Enlaces externos
Entrada de AnálisisGenético/NIH/NCBI/UW sobre los síndromes de craneosinostosis relacionados con el FGFR |