Efecto de primer paso

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Ilustración sobre el sistema de circulación de la vena porta hepática.

El efecto de primer paso (también conocido como metabolismo de primer paso o metabolismo presistémico) es un fenómeno de metabolismo de fármacos en un lugar específico del organismo que conduce a una reducción de la concentración del fármaco activo antes de que alcance el lugar de acción o la circulación sistémica.[1]​[2]​ El efecto se asocia más con los medicamentos administrados por vía oral, pero algunos fármacos siguen sufriendo un metabolismo de primer paso incluso cuando se administran por una vía alternativa (p. ej., IV, IM, etc.).[3]​ Durante este metabolismo, el fármaco se pierde durante el proceso de absorción, que generalmente está relacionado con el hígado y la pared intestinal. El hígado es el principal lugar de efecto de primer paso; sin embargo, también puede producirse en los pulmones, la vasculatura u otros tejidos metabólicamente activos del organismo.

Algunos fármacos que experimentan un efecto de primer paso significativo son la buprenorfina, la clorpromazina, la cimetidina, el diazepam, el etanol (alcohol de beber), la imipramina, la insulina, la lidocaína, el midazolam, la morfina, la petidina, el propranolol y el tetrahidrocannabinol (THC).

El metabolismo de primer paso no debe confundirse con el metabolismo de fase I, que es un proceso independiente.

Factores

El metabolismo de primer paso puede producirse en el hígado (para el propranolol, la lidocaína, el clometiazol y la nitroglicerina) o en el intestino (para la bencilpenicilina y la insulina).[4]​ Los cuatro sistemas principales que afectan al efecto de primer paso de un fármaco son las enzimas de la luz gastrointestinal,[5]​ las enzimas de la pared gastrointestinal,[6]​[7]​[8]​ las enzimas bacterianas[5]​ y las enzimas hepáticas.[6]​[7]​[9]​

Primer paso hepático

Tras la ingestión de un fármaco, este es absorbido por el aparato digestivo y penetra en la circulación portal hepática. Es transportado a través de la vena porta hasta el hígado antes de llegar al resto del organismo. El hígado metaboliza muchos fármacos, a veces hasta tal punto que solo una pequeña cantidad de fármaco activo sale del hígado hacia el resto del sistema circulatorio. Este primer paso por el hígado puede reducir considerablemente la biodisponibilidad del fármaco.

Un ejemplo de fármaco en el que el metabolismo de primer paso es una complicación y una desventaja es en el fármaco antiviral remdesivir. El remdesivir no puede administrarse por vía oral porque toda la dosis quedaría atrapada en el hígado y apenas alcanzaría la circulación sistémica ni llegaría a los órganos y células diana (p. ej., las células infectadas por el SARS-CoV-2).[10]​[11]​ Por este motivo, el remdesivir se administra mediante vía intravenosa, evitando la vena porta. Sin embargo, se sigue produciendo una extracción hepática significativa debido al metabolismo de segundo paso, por el que una fracción de la sangre venosa viaja a través de la vena porta hepática y los hepatocitos.

Diseño de fármacos

En el diseño de fármacos, los candidatos a fármacos pueden tener una buena capacidad farmacológica pero fallar en el metabolismo de primer paso debido a su selectividad bioquímica. Los modelos farmacocinéticos basados en fisiología (PBPK) se utilizan para predecir el metabolismo de primer paso, aunque requieren ajustes específicos para cada compuesto debido a la variabilidad en la permeabilidad de la mucosa intestinal y otros factores.[12]​[13]​[14]​ La expresión enzimática, además, varía entre individuos, lo que puede influir en la eficacia del metabolismo de primer paso y, por ende, en la biodisponibilidad del fármaco.[6]​

Los citocromos P450, especialmente los CYP3A4, juegan un papel crucial en el metabolismo de primer paso, afectando la biodisponibilidad de los fármacos.[15]​[12]​[16]​

Mitigación

Convertir un fármaco en un profármaco puede ayudar a evitar el metabolismo de primer paso, mejorando así su biodisponibilidad.[17]​

Modelos in vitro, como el uso de chips microfluídicos que simulan el intestino y el hígado, permiten estudiar el metabolismo de primer paso de manera más precisa, facilitando el desarrollo de fármacos con mejor perfil de absorción.[18]​[19]​[20]​

Vías de administración

Las vías de administración alternativas, como la insuflación, la vía rectal,[21]​[22]​: 5  la vía intravenosa,[22]​: 4–5  la vía intramuscular, la vía inhalada, la vía transdérmica o la vía sublingual, evitan total o parcialmente el efecto de primer paso porque permiten que los fármacos se absorban directamente en la circulación sistémica.[23]​

Los fármacos con un elevado efecto de primer paso suelen tener una dosis oral considerablemente mayor que la dosis sublingual o parenteral. Existe una marcada variación individual en la dosis oral debido a las diferencias en el grado de metabolismo de primer paso, frecuentemente entre otros varios factores. La biodisponibilidad oral de muchos fármacos vulnerables parece aumentar en pacientes con una función hepática comprometida. La biodisponibilidad también aumenta si se administra simultáneamente otro fármaco que compite por las enzimas del metabolismo de primer paso (p. ej., propranolol y clorpromazina).

Véase también

Referencias

  1. ↑ Rowland, Malcolm (January 1972). «Influence of route of administration on drug availability». Journal of Pharmaceutical Sciences 61 (1): 70-74. ISSN 0022-3549. PMID 5019220. doi:10.1002/jps.2600610111. 
  2. ↑ Pond, Susan M.; Tozer, Thomas N. (January 1984). «First-Pass Elimination». Clinical Pharmacokinetics 9 (1): 1-25. ISSN 0312-5963. PMID 6362950. S2CID 28006040. doi:10.2165/00003088-198409010-00001. 
  3. ↑ Carlin, Michelle G. (1 de enero de 2023), «Pharmacology and Mechanism of Action of Drugs», en Houck, Max M., ed., Encyclopedia of Forensic Sciences, Third Edition (Third Edition) (Oxford: Elsevier): 144-154, ISBN 978-0-12-823678-9, doi:10.1016/b978-0-12-823677-2.00086-6, consultado el 17 de enero de 2024 .
  4. ↑ Bath-Hextall, Fiona (16 de octubre de 2013). «Understanding First Pass Metabolism». University of Nottingham. Archivado desde el original el 28 de julio de 2021. Consultado el 26 de octubre de 2017. 
  5. ↑ a b Ilett, Kenneth F.; Tee, Lisa B. G.; Reeves, Philip T.; Minchin, Rodney F. (1 de enero de 1990). «Mebolism of drugs and other xenobiotics in the gut lumen and wall». Pharmacology & Therapeutics 46 (1): 67-93. ISSN 0163-7258. doi:10.1016/0163-7258(90)90036-2. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  6. ↑ a b c Thummel, Kenneth E.; Kunze, Kent L.; Shen, Danny D. (15 de septiembre de 1997). «Enzyme-catalyzed processes of first-pass hepatic and intestinal drug extraction». Advanced Drug Delivery Reviews. First-pass Metabolism and Its Impact on Oral Drug Delivery 27 (2): 99-127. ISSN 0169-409X. doi:10.1016/S0169-409X(97)00039-2. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  7. ↑ a b Drozdzik, Marek; Busch, Diana; Lapczuk, Joanna; Müller, Janett; Ostrowski, Marek; Kurzawski, Mateusz; Oswald, Stefan (2018). «Protein Abundance of Clinically Relevant Drug-Metabolizing Enzymes in the Human Liver and Intestine: A Comparative Analysis in Paired Tissue Specimens». Clinical Pharmacology & Therapeutics (en inglés) 104 (3): 515-524. ISSN 1532-6535. doi:10.1002/cpt.967. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  8. ↑ Doherty, Margaret M.; Charman, William N. (1 de abril de 2002). «The Mucosa of the Small Intestine». Clinical Pharmacokinetics (en inglés) 41 (4): 235-253. ISSN 1179-1926. doi:10.2165/00003088-200241040-00001. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  9. ↑ Bramer, S. L.; Au, J. L.; Wientjes, M. G. (1993-05). «Gastrointestinal and hepatic first-pass elimination of 2',3'-dideoxyinosine in rats». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 265 (2): 731-738. ISSN 0022-3565. PMID 8496819. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  10. ↑ Yan, Victoria C.; Muller, Florian L. (2020). «Advantages of the Parent Nucleoside GS-441524 over Remdesivir for Covid-19 Treatment». ACS Medicinal Chemistry Letters 11 (7): 1361-1366. PMC 7315846. PMID 32665809. doi:10.1021/acsmedchemlett.0c00316. 
  11. ↑ «Fact sheet for health care providers Emergency Use Authorization (EUA) of Veklury®(remdesivir)». Archivado desde el original el 12 de mayo de 2020. Consultado el 4 de julio de 2024. 
  12. ↑ a b Henriot, Justine; Dallmann, André; Dupuis, François; Perrier, Jérémy; Frechen, Sebastian. «PBPK modeling: What is the role of CYP3A4 expression in the gastrointestinal tract to accurately predict first-pass metabolism?». CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology (en inglés). n/a (n/a). ISSN 2163-8306. doi:10.1002/psp4.13249. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  13. ↑ Heikkinen, Aki T.; Baneyx, Guillaume; Caruso, Antonello; Parrott, Neil (29 de septiembre de 2012). «Application of PBPK modeling to predict human intestinal metabolism of CYP3A substrates – An evaluation and case study using GastroPlus™». European Journal of Pharmaceutical Sciences 47 (2): 375-386. ISSN 0928-0987. doi:10.1016/j.ejps.2012.06.013. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  14. ↑ Gertz, Michael; Harrison, Anthony; Houston, J. Brian; Galetin, Aleksandra (2010-07). «Prediction of Human Intestinal First-Pass Metabolism of 25 CYP3A Substrates from In Vitro Clearance and Permeability Data». Drug Metabolism and Disposition (en inglés) 38 (7): 1147-1158. ISSN 0090-9556. doi:10.1124/dmd.110.032649. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  15. ↑ Jones, Christopher R.; Hatley, Oliver J. D.; Ungell, Anna-Lena; Hilgendorf, Constanze; Peters, Sheila Annie; Rostami-Hodjegan, Amin (1 de mayo de 2016). «Gut Wall Metabolism. Application of Pre-Clinical Models for the Prediction of Human Drug Absorption and First-Pass Elimination». The AAPS Journal (en inglés) 18 (3): 589-604. ISSN 1550-7416. PMC 5256607. PMID 26964996. doi:10.1208/s12248-016-9889-y. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  16. ↑ Gertz, Michael; Harrison, Anthony; Houston, J. Brian; Galetin, Aleksandra (2010-07). «Prediction of Human Intestinal First-Pass Metabolism of 25 CYP3A Substrates from In Vitro Clearance and Permeability Data». Drug Metabolism and Disposition (en inglés) 38 (7): 1147-1158. ISSN 0090-9556. doi:10.1124/dmd.110.032649. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  17. ↑ Shakya, Ashok K.; Al-Najjar, Belal O.; Deb, Pran Kishore; Naik, Rajashri R.; Tekade, Rakesh K. (1 de enero de 2018). Tekade, Rakesh K., ed. Chapter 8 - First-Pass Metabolism Considerations in Pharmaceutical Product Development. Advances in Pharmaceutical Product Development and Research. Academic Press. pp. 259-286. ISBN 978-0-12-814423-7. doi:10.1016/b978-0-12-814423-7.00008-3. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  18. ↑ Lee, Bo-Eun; Kim, Do-Kyung; Lee, Hyunil; Yoon, Siyeong; Park, Sin-Hyung; Lee, Soonchul; Yoo, Jongman (2021-12). «Recapitulation of First Pass Metabolism Using 3D Printed Microfluidic Chip and Organoid». Cells (en inglés) 10 (12): 3301. ISSN 2073-4409. PMC 8699265. PMID 34943808. doi:10.3390/cells10123301. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  19. ↑ Lee, Dong Wook; Ha, Sang Keun; Choi, Inwook; Sung, Jong Hwan (7 de noviembre de 2017). «3D gut-liver chip with a PK model for prediction of first-pass metabolism». Biomedical Microdevices (en inglés) 19 (4): 100. ISSN 1572-8781. doi:10.1007/s10544-017-0242-8. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  20. ↑ Choe, Aerim; Ha, Sang Keun; Choi, Inwook; Choi, Nakwon; Sung, Jong Hwan (10 de enero de 2017). «Microfluidic Gut-liver chip for reproducing the first pass metabolism». Biomedical Microdevices (en inglés) 19 (1): 4. ISSN 1572-8781. doi:10.1007/s10544-016-0143-2. Consultado el 4 de enero de 2025. 
  21. ↑ de Boer, A. G.; Breimer, D. D. (10 de noviembre de 1997). «Hepatic first-pass effect and controlled drug delivery following rectal administration». Advanced Drug Delivery Reviews. Rectal Drug Delivery 28 (2): 229-237. ISSN 0169-409X. doi:10.1016/S0169-409X(97)00074-4. 
  22. ↑ a b Taylor, Kevin; Aulton, Michael E., eds. (2022). «Design of dosage forms». Aulton's Pharmaceutics: the design and manufacture of medicines (6th edición). s.l.: Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-7020-8154-5. 
  23. ↑ Mathias, Neil R.; Hussain, Munir A. (2009). «Non-invasive Systemic Drug Delivery: Developability Considerations for Alternate Routes of Administration». Journal of Pharmaceutical Sciences 99 (1): 1-20. ISSN 0022-3549. doi:10.1002/jps.21793. 

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