CYP2R1

CYP2R1
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CYP2R1 es el citocromo P450 2R1, una enzima que es la principal vitamina D 25-hidroxilasa.[1]​[2]​ En los humanos está codificado por el gen CYP2R1 ubicado en el cromosoma 11p15.2.[3]​ Se expresa en el retículo endoplasmático del hígado, donde realiza el primer paso en la activación de la vitamina D al catalizar la formación de 25-hidroxivitamina D.[4]​

La actividad de la vitamina D 25-hidroxilasa también la poseen algunas otras enzimas del citocromo P450, en particular la CYP27A1, que se encuentra en las mitocondrias.[4]​[5]​

Función

Conversión de colecalciferol a calcidiol catalizada por CYP2R1.

CYP2R1 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450.[6]​ Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos.[6]​

CYP2R1 está presente en el retículo endoplásmico del hígado (la fracción microsomal). Tiene actividad 25-hidroxilasa, que convierte el colecalciferol (vitamina D3) en calcifediol (25-hidroxivitamina D3, también conocido como calcidiol), la principal forma circulatoria de la vitamina.[4]​[5]​ El CYP2R1 también hidroxilará el ergocalciferol (vitamina D2), derivado de fuentes dietéticas, en 25-hidroxivitamina D 2 (ercalcidiol).[4]​ Estas formas 25-hidroxiladas de vitamina D, conocidas en conjunto como 25(OH)D, se unen fuertemente a la proteína transportadora de vitamina D en la sangre y son las principales formas circulantes de vitamina D. Estas se miden comúnmente para determinar el estado de vitamina D de una persona y establecer la deficiencia de vitamina D.[7]​

El calcifediol se convierte posteriormente por la acción de la 25-hidroxivitamina D3 1-alfa-hidroxilasa en calcitriol, la forma activa de la vitamina D3 que se une al receptor de vitamina D (VDR) y media la mayoría de las acciones hormonales fisiológicas de la vitamina D.[1]​

Importancia clínica

La conversión de vitamina D, especialmente colecalciferol, en 25(OH)D (calcifediol) es uno de los pasos claves en el sistema hormonal de la vitamina D. Anteriormente se pensaba que la actividad enzimática CYP2R1 que logra este proceso se expresaba de manera constitutiva y estable, de modo que el 25(OH)D sérico era una medida del suministro de vitamina D.[5]​

Ahora se sabe que el CYP2R1 está regulado y que las variaciones en la expresión y actividad del CYP2R1 afectan la 25(OH)D circulante.[5]​ Se han encontrado niveles bajos de actividad de CYP2R1 después de un ayuno de 24 horas, en la obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 [8]​ y se reducen con glucocorticoides como la dexametasona.[5]​ Se sabe que estas afecciones están relacionadas con niveles bajos de 25(OH)D en la sangre, donde incluso dosis grandes de vitamina D pueden no producir una mejoría, lo que puede explicarse por actividades enzimáticas bajas.[5]​

Variaciones polimórficas en CYP2R1

Las variaciones polimórficas en el gen CYP2R1 tienen el mayor efecto sobre las concentraciones séricas individuales de 25(OH)D en comparación con otras variaciones genéticas.[9]​ Una mutación hereditaria en el gen CYP2R1 L99P, que produce la sustitución de un residuo de prolina por un residuo de leucina en el codón 99, elimina la actividad enzimática y se asocia con el raquitismo dependiente de vitamina D tipo IB. Otra variante es K242N, donde la lisina en la posición 242 se sustituye por asparagina, dando un fenotipo similar.[10]​ Los síntomas son niveles circulantes bajos de 25(OH)D y síntomas clásicos de deficiencia de vitamina D.[1]​[11]​

Mapa de rutas

Estudios en ratones

Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función CYP2R1. Se han generado ratones con knock out de Cyp2r1 y tanto Cyp2r1 como Cyp27a1.[12]​ Se ha generado una línea de ratones knockout condicional llamada Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsi y los animales han sido sometidos a un análisis fenotípico estandarizado.[13]​[14]​

Referencias

  1. ↑ a b c Cheng JB, Motola DL, Mangelsdorf DJ, Russell DW (September 2003). «De-orphanization of cytochrome P450 2R1: a microsomal vitamin D 25-hydroxilase». J Biol Chem 278 (39): 38084-93. PMC 4450819. PMID 12867411. doi:10.1074/jbc.M307028200. 
  2. ↑ Cheng JB, Levine MA, Bell NH, Mangelsdorf DJ, Russell DW (May 2004). «Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase». Proc Natl Acad Sci U S A 101 (20): 7711-5. Bibcode:2004PNAS..101.7711C. PMC 419671. PMID 15128933. doi:10.1073/pnas.0402490101. 
  3. ↑ «Entrez Gene: CYP2R1 cytochrome P450, family 2, subfamily R, polypeptide 1». 
  4. ↑ a b c d Bikle DD (March 2014). «Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications». Chemistry & Biology 21 (3): 319-29. PMC 3968073. PMID 24529992. doi:10.1016/j.chembiol.2013.12.016. 
  5. ↑ a b c d e f Bouillon R, Bikle D (November 2019). «Vitamin D Metabolism Revised: Fall of Dogmas». Journal of Bone and Mineral Research (Review) 34 (11): 1985-1992. PMC 9000993. PMID 31589774. doi:10.1002/jbmr.3884. 
  6. ↑ a b Nelson DR (Dec 2002). «Comparison of P450s from human and fugu: 420 million years of vertebrate P450 evolution». Arch Biochem Biophys 409 (1): 18-24. PMID 12464240. doi:10.1016/S0003-9861(02)00553-2. 
  7. ↑ «Office of Dietary Supplements - Vitamin D». ods.od.nih.gov (en inglés). 9 de octubre de 2020. Consultado el 7 de marzo de 2021. 
  8. ↑ Ramos-Lopez E, Brück P, Jansen T (2008). «CYP2R1 (vitamin D 25-hydroxylase) gene is associated with susceptibility to type 1 diabetes and vitamin D levels in Germans.». Diabetes Metab. Res. Rev. 23 (8): 631-6. PMID 17607662. doi:10.1002/dmrr.719. 
  9. ↑ Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. (December 2018). «Low-Frequency Synonymous Coding Variation in CYP2R1 Has Large Effects on Vitamin D Levels and Risk of Multiple Sclerosis». American Journal of Human Genetics 103 (6): 1053. PMC 6288274. PMID 30526863. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.010. 
  10. ↑ Thacher TD, Levine MA (October 2017). «CYP2R1 mutations causing vitamin D-deficiency rickets». J Steroid Biochem Mol Biol 173: 333-336. PMID 27473561. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.07.014. 
  11. ↑ Molin A, Wiedemann A, Demers N, Kaufmann M, Do Cao J, Mainard L, et al. (September 2017). «Vitamin D-Dependent Rickets Type 1B (25-Hydroxylase Deficiency): A Rare Condition or a Misdiagnosed Condition?». Journal of Bone and Mineral Research 32 (9): 1893-1899. PMID 28548312. doi:10.1002/jbmr.3181. 
  12. ↑ Zhu JG, Ochalek JT, Kaufmann M, Jones G, Deluca HF (September 2013). «CYP2R1 is a major, but not exclusive, contributor to 25-hydroxyvitamin D production in vivo». Proc Natl Acad Sci U S A 110 (39): 15650-5. Bibcode:2013PNAS..11015650Z. PMC 3785760. PMID 24019477. doi:10.1073/pnas.1315006110. 
  13. ↑ «Cyp2r1 Mouse Gene Details». www.mousephenotype.org. International Mouse Phenotyping Consortium. Consultado el 8 de marzo de 2021. 
  14. ↑ Skarnes WC, Rosen B, West AP, Koutsourakis M, Bushell W, Iyer V, et al. (Jun 2011). «A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function». Nature 474 (7351): 337-42. PMC 3572410. PMID 21677750. doi:10.1038/nature10163.