Die Straße entstand um 1800 am südwestlichen Rand der Pfingstweide, einer historischen Freifläche außerhalb der historischen Altstadt, die im frühen 19. Jahrhundert als Exerzierplatz diente und auf die 1874 der Frankfurter Zoo umzog.
Bereits 1848 eröffnete an der gemeinsamen Einmündung der Kleinen Pfingstweidstraße und des Röderbergwegs in die Hanauer Landstraße der Hanauer Bahnhof, der Frankfurter Endpunkt der von einer privaten Gesellschaft betriebenen Bahnstrecke nach Hanau. Leitender Ingenieur des Streckenbaus und anschließend Direktor der Bahngesellschaft war Johann Peter Wilhelm Zobel, dessen Name die Straße heute trägt. Mit der Eröffnung des heutigen Ostbahnhofs 1913 wurde der Hanauer Bahnhof stillgelegt, anschließend die Bahnanlagen abgerissen und die Flächen städtisch bebaut.
Nach schweren Bombenschäden im Zweiten Weltkrieg wurde die östliche Straßenseite der Zobelstraße in den 1960er Jahren mit Wohnhochhäusern bebaut und der bisher hier einmündende Röderbergweg abgehängt, der dadurch zu einer Sackgasse wurde.