Thermogenin (auch entkoppelndes Protein, engl. Uncoupling Protein 1 bzw. UCP1 genannt[1]) ist ein Transmembranprotein, das sich in der Mitochondrienmembran des braunen Fettgewebes findet (bei Ratten kommt es auch im weißen Fettgewebe vor[2]). Durch seine Funktion kann Wärme ohne Muskelaktivität wie etwa Zittern generiert werden. Die durch UCP1 bewirkte Thermogenese ist die vorherrschende Art der Wärmeerzeugung bei Winterschlaf haltenden oder neugeborenen Säugetieren einschließlich menschlichen Säuglingen und Kleinkindern. Thermogenin gehört zu den uncoupling proteins.
Ablauf der Aktivierung: Im letzten Schritt der durch Noradrenalin ausgelösten Kaskade wird eine bestehende Inhibierung von Thermogenin von freien Fettsäuren aufgehoben. P: Phosphatrest, ve+: Ladungstransfer
Der molekulare Mechanismus der durch Thermogenin vermittelten Entkopplung ist recht gut verstanden – die Funktion dieses Ionenkanals stellt innerhalb der Oxidativen Phosphorylierung einen zusätzlichen Pfad für den Wiedereintritt von Protonen in die mitochondriale Matrix zur Verfügung. Wird Thermogenin aktiviert, schließt es – ähnlich wie 2,4-Dinitrophenol – den Protonen-Kreislauf kurz, der die Atmungskette an den ATP-Synthase-Komplex koppelt, welcher das Adenosintriphosphat (ATP) für den Energiehaushalt der Zelle liefert: Durch Thermogenin wird diese Kopplung aufgehoben und die durch Zellatmung gewonnene Energie ohne Bildung des Energiespeichers ATP unmittelbar in Wärme umgesetzt (Dissipation).
Thermogenin steht in Beziehung zu anderen mitochondrialen Stoffwechseltransportern wie dem Adenin-Nukleotid-Transporter, einem Protonenkanal in der inneren Mitochondrienmembran, der den Transport von Protonen aus dem Membranzwischenraum in die mitochondriale Matrix vermittelt.
UCP1 kommt ausschließlich in braunem Fettgewebe vor. Durch seine Anwesenheit erlangt dieses Gewebe seine enorme Fähigkeit zur Wärmeerzeugung.
UCP1 wird durch Fettsäuren auf folgendem Weg aktiviert: Im sympathischen Nervensystem wird Noradrenalin freigesetzt, das an den β3-Adrenozeptor in der Zellmembran der braunen Fettzellen bindet. Dadurch wird eine Adenylylcyclase aktiviert, die die Umwandlung von ATP zu cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) katalysiert. cAMP seinerseits aktiviert die Proteinkinase A, deren aktive C-Untereinheiten sich von den regulatorischen R-Untereinheiten lösen. Die aktive Proteinkinase A ihrerseits aktiviert durch Phosphorylierung eine Lipase. Diese Lipase katalysiert die Umwandlung von Triglyceriden in freie Fettsäuren, die schließlich UCP1 aktivieren, indem sie dessen Hemmung durch Purinnukleotide (GDP, ADP) aufheben. Die Thermogenese wird dadurch beendet, dass die Mitochondrien freie Fettsäurereste oxidieren. Dadurch wird UCP1 inaktiv und die Zelle kehrt zur normalen Zellatmung zurück, bei der ATP synthetisiert wird.
Entdeckungsgeschichte
Entdeckt wurde der Ionenkanal 1979 als Uncoupling Protein[3], 1988 wurde es zum ersten Mal kloniert.[4][5]
Ein zu Thermogenin homologes Gen konnte 1997 identifiziert werden und wurde UCP2 genannt. In den letzten zehn Jahren wurden drei weitere UCP1-Homologe gefunden, darunter UCP3, UCP4, und BMCP1 (auch als UCP5 bekannt). Erst in den vergangenen Jahren der Forschung konnte braunes Fettgewebe auch bei erwachsenen Menschen gefunden werden.[6][7]
David Nelson, Michael Cox: Lehninger Principles of Biochemistry. 4. Edition. W.H. Freeman, New York 2005, ISBN 0-7167-4339-6
Ricquier D, Bouillaud F: The uncoupling protein homologues: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP and AtUCP. In: Biochem. J. 345 Pt 2. Jahrgang, 2000, S.161–79, PMID 10620491 (englisch).
Muzzin P: The uncoupling proteins. In: Ann. Endocrinol. (Paris). 63. Jahrgang, 2 Pt 1, 2002, S.106–10, PMID 11994670 (englisch).
Del Mar Gonzalez-Barroso M, Ricquier D, Cassard-Doulcier AM: The human uncoupling protein-1 gene (UCP1): present status and perspectives in obesity research. In: Obesity Reviews. 1. Jahrgang, Nr.2, 2002, S.61–72, PMID 12119988 (englisch).
Cassard AM, Bouillaud F, Mattei MG, et al.: Human uncoupling protein gene: structure, comparison with rat gene, and assignment to the long arm of chromosome 4. In: J. Cell. Biochem. 43. Jahrgang, Nr.3, 1990, S.255–64, doi:10.1002/jcb.240430306, PMID 2380264 (englisch).
Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, et al.: Detection of brown adipose tissue uncoupling protein mRNA in adult patients by a human genomic probe. In: Clin. Sci. 75. Jahrgang, Nr.1, 1988, S.21–7, PMID 3165741 (englisch).
Oppert JM, Vohl MC, Chagnon M, et al.: DNA polymorphism in the uncoupling protein (UCP) gene and human body fat. In: Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 18. Jahrgang, Nr.8, 1994, S.526–31, PMID 7951471 (englisch).
Clément K, Ruiz J, Cassard-Doulcier AM, et al.: Additive effect of A→G (-3826) variant of the uncoupling protein gene and the Trp64Arg mutation of the beta 3-adrenergic receptor gene on weight gain in morbid obesity. In: Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 20. Jahrgang, Nr.12, 1997, S.1062–6, PMID 8968850 (englisch).
Schleiff E, Shore GC, Goping IS: Human mitochondrial import receptor, Tom20p. Use of glutathione to reveal specific interactions between Tom20-glutathione S-transferase and mitochondrial precursor proteins. In: FEBS Lett. 404. Jahrgang, Nr.2-3, 1997, S.314–8, doi:10.1016/S0014-5793(97)00145-2, PMID 9119086 (englisch).
Urhammer SA, Fridberg M, Sørensen TI, et al.: Studies of genetic variability of the uncoupling protein 1 gene in Caucasian subjects with juvenile-onset obesity. In: J. Clin. Endocrinol. Metab. 82. Jahrgang, Nr.12, 1998, S.4069–74, PMID 9398715 (englisch).
Jezek P, Urbánková E: Specific sequence of motifs of mitochondrial uncoupling proteins. In: IUBMB Life. 49. Jahrgang, Nr.1, 2000, S.63–70, PMID 10772343 (englisch).
Mori H, Okazawa H, Iwamoto K, et al.: A polymorphism in the 5' untranslated region and a Met229→Leu variant in exon 5 of the human UCP1 gene are associated with susceptibility to type II diabetes mellitus. In: Diabetologia. 44. Jahrgang, Nr.3, 2001, S.373–6, doi:10.1007/s001250051629, PMID 11317671 (englisch).
Nibbelink M, Moulin K, Arnaud E, et al.: Brown fat UCP1 is specifically expressed in uterine longitudinal smooth muscle cells. In: J. Biol. Chem. 276. Jahrgang, Nr.50, 2002, S.47291–5, doi:10.1074/jbc.M105658200, PMID 11572862 (englisch).
Rousset S, del Mar Gonzalez-Barroso M, Gelly C, et al.: A new polymorphic site located in the human UCP1 gene controls the in vitro binding of CREB-like factor. In: Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 26. Jahrgang, Nr.5, 2002, S.735–8, doi:10.1038/sj.ijo.0801973, PMID 12032762 (englisch).
Rim JS, Kozak LP: Regulatory motifs for CREB-binding protein and Nfe2l2 transcription factors in the upstream enhancer of the mitochondrial uncoupling protein 1 gene. In: J. Biol. Chem. 277. Jahrgang, Nr.37, 2002, S.34589–600, doi:10.1074/jbc.M108866200, PMID 12084707 (englisch).
Kieć-Wilk B, Wybrańska I, Malczewska-Malec M, et al.: Correlation of the -3826A >G polymorphism in the promoter of the uncoupling protein 1 gene with obesity and metabolic disorders in obese families from southern Poland. In: J. Physiol. Pharmacol. 53. Jahrgang, Nr.3, 2003, S.477–90, PMID 12375583 (englisch).
Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al.: Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99. Jahrgang, Nr.26, 2003, S.16899–903, doi:10.1073/pnas.242603899, PMID 12477932 (englisch).
↑Wang LH, e.a.: Electroacupuncture Relieves Obesity by Up-regulating PGC-1 α/UCP-1 Signaling in White Adipose Tissue in Diet-induced Obesity Rats. Zhen Ci Yan Jiu. 2018 Aug 25;43(8):495-500. Chinese. doi:10.13702/j.1000-0607.170744. PMID 30232852.
↑Nicholls DG, Bernson VS, Heaton GM: The identification of the component in the inner membrane of brown adipose tissue mitochondria responsible for regulating energy dissipation. In: Experientia Suppl. 32. Jahrgang, 1978, S.89–93, PMID 348493 (englisch).
↑Kozak LP, Britton JH, Kozak UC, Wells JM: The mitochondrial uncoupling protein gene. Correlation of exon structure to transmembrane domains. In: J. Biol. Chem. 263. Jahrgang, Nr.25, 1988, S.12274–7, PMID 3410843 (englisch, jbc.org [PDF; abgerufen am 20. Februar 2008]).
↑Bouillaud F, Raimbault S, Ricquier D: The gene for rat uncoupling protein: complete sequence, structure of primary transcript and evolutionary relationship between exons. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. 157. Jahrgang, Nr.2, 1988, S.783–92, doi:10.1016/S0006-291X(88)80318-8, PMID 3202878 (englisch).
↑Jan Nedergaard, Tore Bengtsson, Barbara Cannon: Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adult humans. In: American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism. Band293, Nr.2, August 2007, ISSN0193-1849, S.E444–452, doi:10.1152/ajpendo.00691.2006, PMID 17473055.
↑Masayuki Saito, Yuko Okamatsu-Ogura, Mami Matsushita, Kumiko Watanabe, Takeshi Yoneshiro: High incidence of metabolically active brown adipose tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. In: Diabetes. Band58, Nr.7, Juli 2009, ISSN1939-327X, S.1526–1531, doi:10.2337/db09-0530, PMID 19401428, PMC 2699872 (freier Volltext).
