Tedeschi kommt aus einer musikalischen Familie. Mit 15 hatte sie eine eigene Band namens „The Smoking Section“. Sie interessierte sich früh für die Blues-Szene in Boston. Tedeschi hat einen Abschluss des Berklee College of Music.
2001 heiratete Susan Tedeschi den Gitarristen Derek Trucks. Zweifache Mutterschaft und Familie veranlassten sie, sich von der Bühne zurückzuziehen; sie konzentrierte sich auf Studioaufnahmen.
2009 spielte Susan Tedeschi auf der Europatournee von B. B. King im Vorprogramm.
2010 beschlossen Trucks und Tedeschi, eine gemeinsame Band zu gründen. Nach einer erfolgreichen Tournee und Auftritten u. a. bei Eric ClaptonsCrossroads Guitar Festival in den Jahren 2007 und 2010 wurde 2011 das Album Revelator der Tedeschi Trucks Band veröffentlicht. Den Aufnahmen gingen intensive Songwriting-Sessions auf dem gemeinsamen Anwesen der beiden Musiker in Jacksonville, Florida voraus. Gäste waren unter anderem John Leventhal (Johnny Cash, Paul Simon), Jeff Trout (Counting Crows), Ryan Harris (John Mayer) und Gary Louris (The Jayhawks). Tedeschi beschreibt die Arbeit als „ein echtes Songwriting Camp“.[1]
Im August 2013 erschien mit Made Up Mind das dritte Album der Band, die 2014 zwei Blues Music Awards erhielt – den einen als beste Band und den anderen für Made Up Mind als bestes Rock-Blues-Album. Susan Tedeschi erhielt außerdem die Auszeichnung als beste Bluessängerin.[2]
Bei den Blues Music Awards 2017 erhielt Susan Tedeschi nochmals den Preis als beste zeitgenössische Bluesmusikerin. Außerdem wurden die Tedeschi Trucks Band als beste Blues Band und Let Me Get By als bestes Rock-Blues-Album ausgezeichnet.[3]