Shiri Appleby wurde als Tochter von Jerry und Dina Appleby geboren. Ihr Vorname kommt aus dem Hebräischen und bedeutet übersetzt „Mein Lied“.
Sie stand schon mit 4 Jahren für ihre ersten Werbespots vor der Kamera, unter anderem für M&M’s und Taco Bell.
Ihre erste richtige Rolle war 1984 ein Auftritt in der amerikanischen Seifenoper California Clan, ihr Filmdebüt gab sie 1988 in dem Low-Budget Streifen Curse II – The Bite.
Bekannt wurde sie durch die Hauptrolle der Fernsehserie Roswell, in der sie die Rolle der Liz Parker verkörperte. Sie ist in einigen Musikvideos zu sehen, unter anderem im Bon-Jovi-Video “It’s my Life”.
In der 15. und letzten Staffel von Emergency Room wirkt Appleby als PraktikantinDaria mit.[1] In der ersten Staffel hatte sie zudem einen Kurzauftritt als Patientin.
2010 übernahm sie eine der Hauptrollen in der Serie Life Unexpected – Plötzlich Familie, die für zwei Staffeln vom amerikanischen Network The CW ausgestrahlt wurde.
2012 war sie in der erfolgreichen Web Show Dating Rules from My Future Self als Lucy zu sehen. Außerdem übernahm sie Gastrollen in den TV-Serien Franklin & Bash sowie Chicago Fire. Seit 2015 verkörpert sie neben Constance Zimmer die Rachel Goldberg in der Lifetime-Serie UnREAL. Auch hatte sie eine Nebenrolle in der Serie Code Black inne.
Im Juli 2012 verlobte sich Appleby nach zwei Jahren Beziehung mit ihrem Freund Jon Shook.[2] Das Paar hat eine Tochter (* 2013)[3] und einen Sohn (* 2015).[4] Mittlerweile sind die beiden verheiratet.