Aus einem dem Kloster Sankt Emmeram in Regensburg gehörenden Gutshof entwickelte sich zwischen 1578 und 1586 unter Johann Linsmayer Freiherr von Greiffenberg ein erster Schlossbau, der von seinen Nachfahren umgebaut wurde. Unter Johann Carl Weber von Fürnberg wurde 1741 eine Barockisierung vorgenommen.
Prominenter Bediensteter der Schlossherren war der damals noch unbekannte Komponist Joseph Haydn, der um 1755 oder 1759 hier tätig war.
Nach dem Ende der Monarchie ging das Schloss in das Eigentum der Stadt Wien über. 1934 übernahm das Landwirtschaftsministerium das Schloss und übersiedelte das zuvor in Mödling ansässige Francisco Josephinum hierher.[2] Während der NS-Zeit befand sich in Schloss Weinzierl eine Höhere Landwirtschaftliche Staatslehranstalt. Von 1944 bis 1945 diente das Schloss als Lazarett. In den ersten Nachkriegsjahren wurde der wieder aufgenommene Schulbetrieb durch die Einquartierung von Heimkehrern behindert.
1951 wurden im Schlosspark Internats- und andere Schulbauten errichtet, 1959 folgten weitere Um- und Erweiterungsbauten. 2004 sperrte das Bundesdenkmalamt das Schloss, acht Klassen mit rund 730 Schülern und die Schulleitung wurden in Containern untergebracht. Im März 2006 fand der Spatenstich für den Neubau statt, der im Jahr 2008 fertiggestellt wurde.[3]