Polymyxine

Polymyxin B1 und B2 (türkis: D-Phenylalanylstruktur)

Polymyxine sind eine Gruppe von Polypeptid-Antibiotika, die erstmals 1947 aus Stämmen von Bacillus polymyxa gewonnen wurden. Ähnlich wie die Zellmembran besitzen sie eine Polarität. Dadurch werden sie in die Zellmembran gramnegativer Bakterien eingelagert und stören deren Permeabilität. Aufgrund dessen besitzen diese Antibiotika eine bakterizide Wirkung, allerdings nur gegen außerhalb der Körperzellen (extrazellulär) lokalisierte Keime. Zu den Polymyxinen gehören Polymyxin B und das erstmals 1950 von Shizuo Kayama aus Kulturfiltraten von Bacillus colistinus gewonnene Colistin (= Polymyxin E). Ursprünglich wurden fünf verschiedene Polymyxine identifiziert, sie wurden mit A bis E bezeichnet.[1]

Bei parenteraler Anwendung können Polymyxine toxische Nebenwirkungen entfalten, insbesondere in Bezug auf das Nervensystem (Neurotoxizität) und die Niere (Nephrotoxizität). Bei Nierenversagen sind sie kontraindiziert. In der Humanmedizin werden daher Colistin-Präparate in Form eines besser verträglichen Prodrug Colistimethat-Natrium (CMS) parenteral angewendet. Bei der oralen Anwendung von Colistin-Präparaten kommt es im Darm zu keiner relevanten Resorption.

Polymyxine gelten als Reserveantibiotika.[2]

Struktur

Polymyxine zählen zu den verzweigten, zyklischen Polypeptiden und bestehen aus zehn Aminosäuren (Dekapeptid). Mehrheitlich vertreten ist die L-2,4-Diaminobuttersäure (L-Dab), zudem ist mindestens einmal das L-Threonin enthalten.[3] Am N-Terminus weisen sie eine (+)-(6S)-6-Methyl-Octansäure (MOA) auf, die als Fettsäure den lipophilen Teil des Moleküls realisiert. Demgegenüber steht ein Kationen-aktiver, hydrophiler Bereich. Polymyxine haben daher einen polaren Aufbau und sind oberflächenaktiv.[2] Die verschiedenen Polymyxine differieren jeweils geringfügig in der Peptidsequenz und werden mit Buchstaben klassifiziert. Weitere Unterschiede können sich durch Variationen am Fettsäurerest ergeben.

Medizinisch bedeutsam sind die Polymyxine B und E (=Colistin), die sich voneinander nur durch eine unterschiedliche Aminosäure in der zyklischen Struktur unterscheiden: Während Polymyxin B, dessen Wirkungsmechanismus der Milchwissenschaftler Michael Teuber[4] entdeckte, dort in der Sequenzposition 6 ein D-Phenylalanin trägt, ist es bei Colistin ein D-Leucin.[2]

Übersicht

Tabellarische Übersicht über einige Polymyxine
Grundstruktur der Polymyxine
Polymyxin[A 1][A 2][A 3][A 4] A3 A6 A7 R1 R2 Mr[A 5] CASRN
A1 D-Dab D-Leu L-Thr CH3 CH3
A2 CH3 H
B1 L-Dab D-Phe L-Leu CH3 CH3 1204 4135-11-9
B2 CH3 H 1190 34503-87-2
B3 H CH3 1190 71140-58-4
B1-I (I1) L-Ile CH3 CH3 1204 80469-10-9
D1 D-Ser D-Leu L-Thr CH3 CH3 1144 10072-50-1
D2 CH3 H 1130 34167-45-8
E1 (Colistin A) L-Dab D-Leu L-Leu CH3 CH3 1169 7722-44-3
E2 (Colistin B) CH3 H 1155 7239-48-7
E3 H CH3 1155
E4 H H 1141
E1-I L-Ile CH3 CH3 1169
E1-Nva L-Nva CH3 CH3 1155
E1-Thr (M, Mattacin) L-Thr CH3 CH3 1157 6683-17-6
E2-I (Circulin A) L-Ile CH3 H 1155
E2-Val L-Val CH3 H 1141

Anmerkungen zur Tabelle:

  1. ↑ Henry Paulus: Polymyxins. In: Springer eBooks. 1967, S. 254–267 doi:10.1007/978-3-662-38441-1_22 (Polymyxin A1, A2, B1, B2, D1, D2, E1, E2, Circulin).
  2. ↑ European Pharmacopoeia, 10.0, Monograph Colistin sulfate (Polymyxin E1, E2, E3, E4, E1-I, E2-I).
  3. ↑ European Pharmacopoeia, 8.0, Monograph Polymyxin B sulfate (Polymyxin B1, B2, B3, B1-I)
  4. ↑ Nathaniel I. Martin, Haijing Hu, Matthew M. Moake, John J. Churey, Randy M. Whittal, Randy W. Worobo, John C. Vederas: Isolation, Structural Characterization, and Properties of Mattacin (Polymyxin M), a Cyclic Peptide Antibiotic Produced by Paenibacillus kobensis M. In: Journal of Biological Chemistry. 2003, Band 278, Nummer 15, S. 13124–13132. DOI:10.1074/jbc.M212364200. (Polymyxin M)
  5. ↑ Molare Masse, in g·mol−1

Literatur

  • Ingo Stock: Die „Renaissance“ der Polymyxine. Arzneimitteltherapie, Bd. 29, Nr. 3, 2011.
  • Löscher et al. (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Paul Parey Verlag, 7. Aufl. 2006, S. 266, ISBN 3-8304-4160-6.
  • Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 55.
Commons: Polymyxine – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ Karl Bartmann: Antimikrobielle Chemotherapie. Heidelberger Taschenbücher, Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York 1974, ISBN 3-540-06379-X, S. 143–148, Zitat S. 143.
  2. ↑ a b c Manfred Schubert-Zsilavecz, Hermann J. Roth: Medizinische Chemie : Targets – Arzneistoffe – chemische Biologie ; 191 Tabellen. 2., völlig neu bearb. und erw. Auflage. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2010, ISBN 978-3-7692-5002-2.
  3. ↑ Henry Paulus: Polymyxins. In: Springer eBooks. 1967, S. 254–267 doi:10.1007/978-3-662-38441-1_22.
  4. ↑ Walter Habel (Hrsg.): Wer ist wer? Das deutsche Who's who. 24. Ausgabe. Schmidt-Römhild, Lübeck 1985, ISBN 3-7950-2005-0, S. 1240.