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Bereits seit der frühen Kolonialzeit wurde die Mittelatlantik-Region von einer größeren Bandbreite europäischer Ethnien bevölkert als etwa Neuengland oder die Südstaaten. Rund um den Hudson River errichteten die Niederländer im 17. Jahrhundert ihre Kolonie Nieuw Nederland, und am Delaware River gründeten die Schweden 1638 eine Kolonie Nya Sverige. In den benachbarten britischen Gebieten nahmen häufig religiöse Minderheiten Zuflucht: in Maryland britische Katholiken, in Pennsylvania die Quäker und die Pennsylvania Dutch sprechenden Mennoniten und Amische. Auch als die Region sich von 1667 an vollständig in britischer Hand befand, blieb sie ein Anziehungspunkt für Siedler aus den unterschiedlichsten Herkunftsländern.
Nach der Gründung der Vereinigten Staaten zogen die Mittelatlantikstaaten, in denen nun eine bedeutende Schwerindustrie entstand, eine große Zahl europäischer Migranten an. An den Küsten und entlang der Schifffahrtswege wuchsen Städte wie New York City, Philadelphia und Baltimore zu großen Metropolen heran.