Nach dem Tod seiner Eltern kam er 1593 nach Rom, wo er kurze Zeit später Michelangelo Merisi da Caravaggio kennenlernte, der für die Werkstatt von Giuseppe Cesari, genannt Cavaliere d’Arpino, arbeitete. Sicher ist, dass Minniti ab 1593 Caravaggios Modell für eine Reihe seiner frühen Bilder mit androgyn wirkenden Knaben wurde, wie z. B. „Der Knabe mit dem Fruchtkorb“ (1593, Rom, Galleria Borghese), „Die Musikanten“ (1594, New York, Metropolitan Museum of Art), „Die Wahrsagerin“ (1594, Rom, Pinacoteca Capitolina) und der „Bacchus“ (1595, Florenz, Galleria degli Uffici).
Überliefert ist, dass sich Minniti am ausschweifenden Leben des Freundeskreises um Caravaggios beteiligte. Nach zahlreichen vorangegangenen Inhaftierungen verletzte Caravaggio am 28. Mai 1606 während eines Streites Ranuccio Tomassoni so schwer, dass dieser kurze Zeit später verstarb und Caravaggio vor einer drohenden Verurteilung aus Rom fliehen musste. Auch Minniti verließ unmittelbar nach dieser Tat Rom in Richtung Sizilien. In Syrakus baute er erfolgreich eine eigene Karriere als Künstler auf und setzte sich von hier aus für Caravaggio ein, indem er ein Begnadigungsgesuch nach Rom sandte und ihm 1608 auf seiner neuerlichen Flucht für längere Zeit in seinen Haus Quartier bot.
Stilistisch folgte Minniti der Malweise Caravaggio, indem er seinem Chiaroscuro (Helldunkelmalerei) nacheiferte, ohne aber die künstlerische Qualität seines Vorbilds zu erreichen.
Dennoch war Minniti gemeinsam mit Alonso Rodriguez der wichtigste Vertreter des Caravaggismus auf Sizilien.
Die fünf Wunden, Werkstatt von Mario Minniti, zeigt sich der charakteristische Chiaroscuro des Caravaggismus. Agira (Enna), Sizilien – Chiesa di San Antonio.
Mario Menniti. In: Jakob Philipp Hackert: Memorie De’ Pittori Messinesi e Degli Esteri che in Messina fiorirono dal secolo XII. fino al secolo XIX. Papparlando, Messina 1821, S. 83–86 (babel.hathitrust.org).
Alberto Macchi: L’ Uomo Caravaggio. Atto Unico. Aetas, Rom 1995, ISBN 88-85172-19-9.
Donatella Spagnolo: Minniti, Mario. In: Mario Caravale (Hrsg.): Dizionario Biografico degli Italiani. Band 74: Messi–Miraglia. Istituto della Enciclopedia Italiana, Rom 2010 (italienisch, treccani.it).