Kristin Hersh wurde in Atlanta als Tochter des Philosophieprofessors William James Hersh (Salve Regina University) geboren, wuchs jedoch in Newport, Rhode Island, auf. Mit neun lernte sie Gitarre spielen, und ihr Vater zeigte ihr, wie man Lieder schreibt. In den frühen 1980er-Jahren gründete sie mit ihrer Stiefschwester Tanya Donelly die Band Throwing Muses. Mit dieser Band gelang ihr der internationale Durchbruch in der Indie-Rock-Szene. 1994 begann sie auch eine Solo-Karriere. 2008 veröffentlichte sie Einzelspuren von 11 Liedern unter einer Creative-Commons-Noncommercial-Lizenz bei ccMixter. Stand 4. Juli 2014 wurden daraus 162 Remixes erstellt.[2]
Hersh ist mit Billy O’Connell, einem ihrer Manager, verheiratet und hat vier Söhne.