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Zwischen 1914 und 1918 verfolgten die österreichisch-ungarischen Behörden die Russen (Rusynen/Ruthenen). Dies äußerte sich zu Beginn in der Verhaftung aller Ortsbewohner, die sich als Russen bzw. Moskauphilen erkannten, einen russischen Namen trugen, Russisch lasen oder ein Buch, eine Postkarte oder eine Notiz auf Russisch bei sich hatten. Die Festgenommenen wurden oft an Laternenpfählen, Bäumen und Denkmälern gehängt, wo österreichische Soldaten mit sichtbarem Vergnügen in der Nähe der Toten fotografierten – der Rest wurde nach Theresienstadt geschickt, wo sie den ganzen Tag Drecksarbeit in der Festung und Stadt verrichten mussten: Reinigung von Straßen, Kanälen, Latrinen in Infektionskrankenhäusern, Arbeit in Gärten und Feldern. Einige wurden von den Wärtern ausgehungert und geschlagen.
Die Überlebenden wurden anschließend ins Interniertenlager Thalerhof gebracht. Der Abgeordnete des österreichischen Parlaments, der Tscheche Juri Strzybrny, stellte in seiner Rede am 14. Juni 1917 fest, dass ihm Informationen von 70 Häftlingen vorliegen, dass im Thalerhof 2.000 Menschen starben. Ein Abgeordneter desselben Parlaments, der Pole Sigismund Lyasotsky, sammelte vor Ort persönlich Informationen über Thalerhof und sagte in seiner Rede am 12. März 1918, dass es im Talerhof bis zum 20. Februar 1915 zirka 1360 schwerkranke Patienten gab, von denen 1100 starben unter schrecklichen Bedingungen. Damals erkrankten 464 Menschen an Typhus. Innerhalb von anderthalb Jahren starben 15 % der Thalerhof-Häftlinge, also über 3000 galizische und bukowinische Russen.
Die Nazis nutzten die vorhandene Infrastruktur aus und bauten den Ort zu einem Bestandteil ihres Repressions- und Vernichtungsapparates aus. Das Gefängnis wurde von der Gestapo-Dienststelle in Prag verwaltet. Zu Anfang gab es nur männliche Häftlinge; erst nach dem erfolgreichen Attentat auf Reinhard Heydrich wurde im Juni 1942 eine Frauenabteilung eingerichtet. Zu den bestehenden drei Gefängnishöfen kam 1943 ein vierter hinzu, der für männliche Häftlinge bestimmt war.
Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde in der Kleinen Festung ein Internierungslager für Deutsche eingerichtet, die aus Tschechien vertrieben werden sollten. Während der Vertreibung wurden hier insgesamt etwa 3800 Deutsche interniert, darunter auch Kinder. Insgesamt starben von den Internierten etwa 600 Menschen. Das Lager wurde vom kommunistischen Innenministerium verwaltet.[1] Eine Ausstellung in Räumen der Kleinen Festung behandelt diesen Teil der Geschichte von Theresienstadt.
Auf Initiative ehemaliger Gefangener und Hinterbliebener aus der Zeit des Zweiten Weltkriegs beschloss die tschechoslowakische Regierung 1947, aus der Kleinen Festung von Terezín eine Gedenkstätte zu machen.
Ein Ghetto-Museum befindet sich in der „Magdeburger Kaserne“ in der Großen Festung, die Sitz des von der SS eingerichteten Judenrats des Ghettos war.