Schon in seiner Kindheit begann John Cusack mit der Schauspielerei und besuchte im Grundschulalter den Piven Theatre Workshop in Chicago, der von den Eltern seines Freundes Jeremy Piven gegründet worden war. Bereits im Alter von 12 Jahren stand er in Theaterproduktionen auf der Bühne, machte voice-overs für Werbespots und war in kommerziellen Spots zu sehen. 1983 trat Cusack erstmals in einer größeren Hollywood-Produktion vor die Kamera, und zwar für den Film Class, unter anderem mit Rob Lowe und Andrew McCarthy. Sodann war er regelmäßig in Filmen zu sehen, die meist auf ein jüngeres Publikum zugeschnitten waren. Mit den Erfolgen Der Volltreffer (1985) und Teen Lover (1989) wurde Cusack dann endgültig zum Teenager-Star.
Neben den Kinoproduktionen war Cusack in weiteren Projekten involviert. So produzierte er verschiedene Shows der Chicago Theater-Gruppe „The New Criminals“, die er 1988 gegründet hatte, und führte dabei auch Regie. Des Weiteren besitzt er eine Produktionsfirma namens „New Crime Productions“, die unter anderem die Krimikomödie Ein Mann – ein Mord produzierte.
Cusack tritt inzwischen häufig als jugendlich wirkender beziehungsweise alternder Anti-Held auf und hat ein breites Repertoire an unterschiedlichen Charakteren gespielt. Häufig arbeitet er in Filmen zusammen mit seinen Verwandten (insbesondere Joan Cusack, mit der er bislang in acht Filmen vor die Kamera trat), genauso wie mit seinem „Sandkasten“-Freund Piven. Zusammen mit seinem guten Freund Tim Robbins hat er bereits in sechs Filmen gespielt. Er selbst behauptet, mit seinen bisherigen Projekten zufrieden gewesen zu sein. Die ultimative Rolle habe er aber bislang noch nicht spielen können. Cusack präsentierte im Rahmen des Chicago Comic & Entertainment Expo (C2E2) im McCormick Place Convention Center am 15. April 2012 seinen Film The Raven – Prophet des Teufels.[1] Seither folgten vermehrt auch Filme, die direkt für den Video-Markt produziert wurden, darunter einige Actionproduktionen. Sein Schaffen umfasst mehr als 80 Produktionen.
2014 verkörperte Cusack den Beach-Boys-Sänger und Songwriter Brian Wilson in dessen mittleren Lebensjahren in der Film-Biografie
Love & Mercy.
Cusack trat im Zuge der Überwachungs- und Spionageaffäre 2013 im Video „Stop Watching US“ auf. Außerdem schreibt er regelmäßig Artikel für die Huffington Post. Er ist Ratsmitglied der Progressiven Internationalen.