Sein Vater Alfons XI. hatte Heinrich zum Grafen von Trastámara gemacht und ihm einige Dörfer in Galicien geschenkt. Nach dem unerwarteten Tod seines Vaters und seiner legitimen Nachfolge sah Peter I. die Gelegenheit für gekommen, gegen die Nebenbuhlerin seiner Mutter und gegen ihre Nachkommenschaft vorzugehen.
Nach jahrzehntelangen Fehden Heinrichs gegen seinen Erzfeind Peter I., die ihn mehrfach zwangen, das Land zu verlassen und in Portugal und Frankreich Schutz und Hilfe zu suchen, ließ er sich im Jahre 1366 in Calahorra zum König ausrufen. Im Folgejahr jedoch erlitt sein – mit den Franzosen unter Bertrand du Guesclin verbündetes – Heer eine vernichtende Niederlage in der Schlacht von Nájera (1367). Zwei Jahre später errang Heinrich II. in der Schlacht von Montiel (1369) den entscheidenden Sieg mit erneuter Hilfe des französischen Heerführers Bertrand du Guesclin. Er entthronte seinen Halbbruder und setzte ihn gefangen; anschließend ermordete er Peter eigenhändig. Im Hundertjährigen Krieg stellte er sich auf die Seite Frankreichs und somit gegen Portugal und England.
Er starb am 29. Mai 1379 in Santo Domingo de la Calzada und wurde in der Kathedrale von Toledo beigesetzt.
Judenverfolgung
Trotz seiner teilweise jüdischen Abstammung mütterlicherseits war Heinrich der erste Herrscher, der den Antijudaismus in Spanien als politisches Mittel benutzte; unter anderem ließ er das Gerücht streuen, sein Vorgänger sei in Wirklichkeit ein ausgetauschtes Kind jüdischer Eltern. Nach Erlangung der Königsmacht stellte er die Juden jedoch unter seinen persönlichen Schutz. Gut ein Jahrhundert später begann die Verfolgung konvertierter Juden durch die Spanische Inquisition, die letztlich zu ihrer Vertreibung führte (siehe: Geschichte der Juden in Spanien).
Nachkommen
Heinrich war mit Juana, der Tochter von Juan Manuel de Villena, einem Mitglied einer Seitenlinie des Hauses Kastiliens, verheiratet und hatte mit ihr drei Kinder – darunter den Sohn Johann I., der ihm nachfolgte.