Von nun an arbeitete De Santis neben seiner Tätigkeit als Journalist mehr und mehr als Drehbuchautor und Regieassistent. 1947 war er bei der Produktion des Films Caccia tragica (Tragische Jagd) zum ersten Mal auch als Regisseur tätig. Dieser und auch die beiden folgenden Filme waren ein intensiver Ruf nach besseren Lebensbedingungen für die italienische Arbeiterklasse. Sein dritter Film Bitterer Reis über eine Arbeiterin in den Reisfeldern machte aus der jungen Silvana Mangano einen Filmstar und brachte De Santis eine Oscar-Nominierung für die beste Originalgeschichte ein.[2] Bei der Oscarverleihung 1959 war sein Film Straße der Leidenschaft in der Kategorie „Bester fremdsprachiger Film“ nominiert.
Der italienische Neorealismus endete in den frühen fünfziger Jahren, und De Santis passte sich dem veränderten Publikumsgeschmack an. Seine Filme hatten allerdings nicht mehr den kraftvollen Ausdruck und den Erfolg der frühen Jahre. Bei den Filmfestspielen von Venedig 1995 wurde De Santis mit dem Goldenen Löwen für sein Lebenswerk ausgezeichnet. Giuseppe De Santis starb 1997 in Rom an den Folgen eines Herzinfarktes.
Im Vor- bzw. Abspann seiner Filme wurde Giuseppe De Santis manchmal auch als Giuseppe De Sanctis oder Gino de Sanctis aufgeführt.