Tätig war er in Urbino und Umgebung, wahrscheinlich als Hofmaler der Montefeltros. Beeinflusst von Pietro Perugino und Melozzo da Forlì war er ein eher einfacher und unbedeutender Maler. Lediglich die Tatsache, dass er der Vater von Raffael ist, bewahrte ihn vor dem Vergessen. Bekannt ist er vor allem für seine religiösen Bilder und Madonnen. Nach 1490 soll er Markgraf Francesco II. Gonzaga und dessen Schwester Elisabetta in Mantua porträtiert haben.
Bekannt ist er auch für seine, Guidobaldo I. da Montefeltro gewidmete Reimchronik, in der er auch bekannte zeitgenössische Maler würdigt.
Maria mit dem Kinde (Fresko – zugeschrieben – wird manchmal auch dem jungen Raffael zugewiesen)
Urbino, Galleria Nazionale delle Marche
Der tote Christus mit zwei Heiligen, um 1480–1485
Christus als Schmerzensmann, um 1481
Der tote Christus mit der heiligen Klara, um 1481–1485
Die heilige Margaretha
Apostelserie
Literatur
Ranieri Varese (Hrsg.): Giovanni Santi. Atti del Convegno Internazionale di Studi (Urbino, 17.–19. März 1995), Electa, Milano 1999, ISBN 88-435-6825-6
Antonio Forcellino: Raffael. Siedler Verlag, München 2008, ISBN 978-3886808816 (Eigentlich eine Biographie über Raffael aber mit vielen Angaben zu seinem Vater und der Familie)