Die First Division 1980/81 war die 42. Spielzeit der höchsten zyprischen Spielklasse im Männerfußball. Sie begann am 18. Oktober 1980 und endete am 10. Mai 1981.
14 Mannschaften spielten an insgesamt 26 Spieltagen aufgeteilt in einer Hin- und einer Rückrunde jeweils zwei Mal gegeneinander. Der Meister qualifizierte sich für den Europacup der Landesmeister und der Pokalsieger für den Europacup der Pokalsieger. Der Vizemeister qualifizierte sich für den UEFA-Pokal. Die beiden letzten Teams stiegen ab.