Keller studierte an der École polytechnique und der École nationale du génie rural, des eaux et des forêts und erwarb in Berkeley den Titel Master of Arts in Economics. Beruflich war sie in Ministerien und im Bankenwesen tätig.
2001 wurde Keller als Nachfolgerin von Catherine Trautmann Bürgermeisterin von Straßburg. 2002 trat sie der soeben gegründeten Mitte-rechts-Sammlungspartei Union pour un mouvement populaire (UMP) bei. 2004 wurde sie als Vertreterin von Bas-Rhin in den französischen Senat gewählt. Nachdem die Wahl vom Verfassungsrat für ungültig erklärt worden war, gelang ihr bei der notwendig gewordenen Neuwahl 2005 der erneute Einzug in den Senat. 2008 verlor sie bei der Straßburger Kommunalwahl gegen Roland Ries von der Parti socialiste. Seither ist sie Oppositionsführerin im Stadtrat.
2014 wurde sie erneut in den Senat gewählt, wo sie die UMP vertrat, die sich 2015 in Les Républicains umbenannte. Bei der Vorwahl der Republikaner zur Präsidentschaftswahl 2017 unterstützte sie Alain Juppé, der allerdings gegen François Fillon unterlag. Anschließend stellte sich Keller öffentlich gegen Fillon, der in eine Affäre um die mutmaßlich fiktive Beschäftigung seiner Frau Penelope auf Staatskosten verwickelt war.[1] Im November 2017 gründete Keller mit anderen gemäßigten Mitgliedern von Les Républicains, die eher die Politik des Präsidenten Emmanuel Macron unterstützten, die Gruppe Agir – la droite constructive („Handeln – die konstruktive Rechte“) unter Führung Franck Riesters. Seither ist sie eine stellvertretende Vorsitzende von Agir. Im Februar 2018 verließ sie endgültig Les Républicains.[2] Um ein Doppelmandat zu vermeiden, verzichtete sie im Juni 2019 auf ihren Senatssitz.